ESMO IO I TGF-β參與PD-L1抑製劑原發性耐葯的新機制 I 楊鎮洲教授點評
研究目的
在2017年ESMO腫瘤免疫大會上，Genentech公司研究人員對近期IMvigor210（NCT02108652）II期臨床試驗期間收集的300例膀胱癌患者樣本進行了分析，探討了Atezolizumab潛在的原發性免疫逃避機制和抗PD-L1治療反應性的生物學基礎。
納入患者和研究方法
IMvigor210研究是Atezolizumab獲批用於晚期膀胱癌一線治療的基礎，共入組兩組患者（第一組：119例不適合順鉑化療的晚期初治膀胱癌患者，Atezolizumab一線治療；第二組：316例鉑類化療失敗患者，Atezolizumab二線治療）。主要研究終點是客觀有效率（ORR），並對可評估的治療前組織標本進行探索性分析。建立接種EMT6細胞的BALB/c小鼠移植瘤模型，分析抗TGF-β治療和/或PD-L1抗體的抑瘤作用。
研究結果
結果顯示，免疫治療的高反應性與CD8+ T效應基因表達、高新抗原負荷/ TMB相關。免疫治療的低反應性與成纖維細胞中TGF-β的信號通路相關，這一效應在無CD8+ T細胞浸潤的腫瘤微環境類型中最為明顯。通過構建無T細胞浸潤的小鼠移植瘤模型，研究人員發現聯合TGF-β抑製劑和PD-L1抑製劑可使更多的T細胞浸潤到腫瘤組織內部，從而提高免疫治療的療效，促進腫瘤消退。
研究結論
本研究表明，T細胞免疫活性、腫瘤突變負荷（TMB）與Atezolizumab在轉移性膀胱癌的療效呈正相關，而基質的TGF-β信號通路則與免疫治療療效呈負相關。在無T細胞浸潤的腫瘤微環境類型（轉移性膀胱癌的最常見表型）中TGF-β呈高表達。將這三個獨立的生物學因素進行整合，有助於更全面的理解免疫治療的臨床療效。
專家點評
點評專家：楊鎮洲
重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤中心主任、主任醫師、教授，博士生導師。現為CSCO免疫治療專家委員會委員、中國研究型醫院學會放射治療學專業委員會鼻咽癌學組委員、重慶市中西醫結合分子靶向治療專委會主任委員、重慶市中西醫結合學會腫瘤放射治療專委會副主任委員。
楊鎮洲教授：腫瘤免疫療法是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一，其中PD-1/PD-L1抑製劑作為免疫治療的代表藥物，在腫瘤臨床治療領域炙手可熱。
自2014年以來，PD-1抑製劑（Nivolumab、Pembrolizumab），PD-L1抑製劑（Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab）相繼經FDA獲批用於多種腫瘤的治療，連續取得令人振奮的進展。
儘管PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑能夠在各種實體腫瘤中產生持續的抗腫瘤活性，然而這僅限於一小部分患者。這類藥物在不同腫瘤患者中的有效率差異極大，腫瘤治療反應呈現出兩種極端，部分患者獲得了顯著的效果，但對大多數患者無效。究其原因，在於PD-1/PD-L1免疫療法背後複雜的耐葯機制。
當前研究表明，腫瘤微環境在腫瘤免疫治療耐葯的產生中起著至關重要的作用。一個成型的腫瘤是一個複雜的組織，它不僅由腫瘤細胞組成，還包括基質細胞、炎症細胞、脈管系統和細胞外基質（ECM），所有這些的總和定義為腫瘤微環境（TME）。
免疫治療成功控制腫瘤需要免疫系統的激活、效應T細胞擴增、活化的T細胞對腫瘤組織的浸潤並破壞腫瘤細胞。免疫治療的目的旨在增強上述過程，而腫瘤屏障則可以抑制這一過程。這些屏障（包括細胞因子、免疫抑制靶點和免疫抑制細胞在內的TME）會對T細胞的活動設置阻礙，進而阻止其浸潤到腫瘤內部發揮抗癌作用。
隨著對TME和免疫治療之間相互作用的認識不斷深入，出現越來越多的調節TME以及提高ICIs治療效果的方法。例如，2017年8月，James Allison教授在Cell雜誌上發表研究，發現PD-1與CTLA-4抑製劑組合在臨床試驗中顯示出了最好的療效改善。這種協同效應主要受限於局部TME。
2017年10月，OncoSec Medical公司宣布在一項針對轉移性黑色素瘤的II期臨床試驗中，PD-1抑製劑聯合DNA療法ImmunoPulse IL-12（即通過將IL-12 DNA輸送至腫瘤內部從而促進TILs進入腫瘤組織），可顯著增強PD-1/PD-L1抑製劑藥物的效果。
同期，英國癌症科學家Kevin Harrington在Cancer Immunology Research雜誌上發表研究證明，抑制以TNF-α為代表的腫瘤微環境，可以阻止微小殘留病灶。以上研究均表明腫瘤微環境和免疫檢查點抑製劑耐葯機制密切相關。
作為腫瘤免疫逃逸的主要調控因子，TGF-β可抑制多種免疫細胞在腫瘤組織中增殖分化，並通過一系列機制抑制免疫反應。2017年10月，鄒偉平教授發表在Nature Immunology雜誌的一項研究中報道，TGF-β有助於凋亡的Tregs介導的免疫抑制。
而在EMSO報道的這項研究首次發現，免疫檢查點抑製劑原發耐藥性可能與TGF-β通路相關，並提出抑制TGF-β通路來逆轉免疫治療耐葯。這項研究的關鍵結論如下：
然而，本研究仍然存在一些局限性。目前，聯合TGF-β抑製劑提高PD-L1抑製劑療效的價值的臨床效果尚無證據，還需要在臨床試驗中進行進一步探討。
同時，也需要在膀胱癌之外的其它腫瘤中進行驗證。西班牙應用醫學研究中心（CIMA）的Ignacio Melero博士認為，在具有TGF-β特徵的膀胱癌患者中進行抗TGF-β藥物與ICIs聯合治療的臨床試驗非常有意義
此外，需要開發更好的抗TGF-β藥物，並與免疫治療藥物聯合使用。無T細胞浸潤的表型在其它腫瘤如肺癌、胰腺癌和結直腸癌均比較常見，因此這種聯合治療應在更廣泛的腫瘤類型中進一步探討。
腫瘤免疫療法的發展趨勢是聯合治療，單憑一種療法是無法攻克腫瘤這一頑疾的，只有通過將不同機制的抗腫瘤療法聯合應用才能更有效地治療腫瘤。目前業界已經湧現了多種聯合治療思路，如抗腫瘤疫苗與PD-L1抑製劑聯用、CAR-T療法與PD-L1抑製劑聯用，以及腫瘤免疫療法與基因療法聯用等。相信在未來十年中，人類必將再次掀起一場腫瘤治療的革命。
供稿I 張瑞光（華中科技大學協和醫院腫瘤中心）
編輯I 王俊、章必成
TAG:全球大搜羅 |