肌肉減少症與肝硬化
田字彬
撰稿房良 荊雪 田字彬（青島大學附屬醫院消化內科 ）
編輯 任藝
肌肉減少症（sarcopenia），又稱肌肉減少綜合征，是一種與年齡相關的老年病，主要表現為骨骼肌質量下降和功能減退。研究顯示，營養攝入、運動量、肌肉生長抑制素（MSN）、代謝改變、激素缺乏以及血氨升高等機制參與了肝硬化相關肌肉減少症的發生髮展。肝硬化肌肉減少症目前還沒有明確的治療方法，營養支持、加強運動、調節激素水平、降低血氨、肝移植均為可能的治療方案。本文將對肝硬化、肌肉減少症發病機制及治療方法進行簡要概述。
肝硬化肌肉減少症的發病機制
近年研究表明，肌肉減少症與多種發病因素相關，主要包括個體運動量下降，活性氧水平增高，神經肌肉功能減退，蛋白質攝入與合成減少，胰島素和維生素D水平降低，脂肪增加等，而肝硬化相關肌肉減少症除以上因素外，還與MSN過度表達、蛋白能量消耗過多、血氨水平、體內激素水平變化等有關。
能量攝入減少Hayashi F等的觀察性研究發現肌肉減少症患者相較非肌肉減少症者能量攝入顯著減少（1544vs1783 kcal，P= 0.001）。肝硬化患者能量攝入減少有很多可能原因，包括噁心、厭食、腹痛、腹腔壓力增高、炎症介質增多、腸蠕動減慢等。即使有足夠的能量攝入，吸收不良也會引起肝硬化患者能量負平衡。肝硬化所引起膽汁分泌不足會導致脂肪分解減少，維生素D等脂溶維生素吸收不良。有證據表明，肝硬化患者腸蠕動改變、小腸細菌過度生長、腸道微環境的改變也會影響營養的吸收和利用。
肌肉生長抑制素MSN是轉化生長因子β超家族成員，是骨骼肌生長的負調控因子，與活化素受體蛋白2B結合，激活Smad蛋白家族，可以抑制蛋白質的轉錄並通過泛素-蛋白酶體系統（UPS）加速蛋白水解。有研究發現，MSN基因表達上調是引起老年性肌肉減少症的主要因素，但是機制現在還不明確。
蛋白-能量消耗 肝硬化患者易合併蛋白能量不足，肝硬化患者飢餓狀態下，體內脂肪和蛋白質糖異生增加，這種空腹狀態下的蛋白和脂肪分解功能在正常生理條件下是不會發生的。Owen OE的一項研究表明，肝硬化患者夜間12 h的能量來源於碳水化合物的只有13%，而對照組是39%，肝硬化患者空腹12 h即需要由蛋白質和脂肪供能，對照組則至少空腹36 h才動員脂肪和蛋白質提供能量。
高血氨 氨主要經肝臟代謝為尿素，少部分可經骨骼肌和大腦利用，肝硬化引起肝細胞壞死導致尿素合成受損，肝硬化患者的支鏈氨基酸（BACC）除了少部分供能外，主要通過合成谷氨酸參與了骨骼肌中氨解毒，骨骼肌轉變為氨代謝的主要部位，導致BACC消耗增多，從而影響了蛋白質的合成，導致肌肉減少。
泛 素 - 蛋 白 酶 體 系 統 的 激 活 骨骼肌蛋白水解途徑主要是泛素- 蛋白 酶 體 途 徑（U P P）和自 噬系統。UPP是主要的肌肉分解途徑，主要通過泛素標記蛋白質，再由26 S蛋白酶體降解標記過的蛋白質。蛋白激酶B（PCK / AKT）通 過 U P P 抑 制 蛋 白 水 解 ，炎 症 能激活UPP，增加蛋白分解。Beyer I等分析了21項關於老年肌肉減少症的研究，發現促炎症因子與老年 肌 肉 減 少 症 發 生 密 切 相 關 ，主要為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素（IL）-6。其中一些研究報道通過肌肉活檢發現肌肉減少症發生機制與氧化應激有關，TNF與其受體結合後，通過線粒體的電子傳遞產生活性氧簇（R O S ），從 而 激 活 核 因 子 - κ B ，後者可以增強UPP活性，加速蛋白質水解。肝硬化是一種促炎癥狀態，其TNF-α、IL-1、IL-6等炎症介質會升高。肌肉中TNF-α和 泛 素 水平（r= 0.86，P< 0.001）之間存在強相關性，表明在肝硬化中，炎症激活泛素-蛋白酶體途徑 也 參 與 了 肌 肉 減 少 症 發 生 。自噬是一種程序性細胞死亡途徑，任何病因的細胞應激都可以激活自噬。最近的一種研究表明，乙醇可以刺激肌肉自噬而不改變蛋白酶體活性或UPP，表明酒精誘導的自噬可能直接導致酒精性肝病患者的肌肉減少症。
體內激素水平變化Grossmann M研究證實，男性肝硬化患者體內下丘腦-垂體-睾丸軸激素水平整體下降，至少90%者睾酮水平偏低。2016年，Sinclair M的一項研究提示男性肝硬化患者睾酮水平與肌肉減少症發生率、總病死率存在直接的密切相關性，提示了低睾酮水平是導致男性肝硬化肌肉減少症可能機制。肝硬化人群胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平較正常人偏低，這可導致mTOR介導的肌肉蛋白合成激活受抑制，而MSN水平升高，肌肉合成減少。
治療
飲食單純增加能量攝入並不能預防肝硬化肌肉減少症的發生。臨床試驗顯示，夜間小食和早餐蛋白補充對防止肝硬化患者肌肉質量下降有益，富含亮氨酸的BCAA能減少肝硬化患者MSN合成，增加肝硬化動物模型的支鏈氨基酸攝入量，可以激活mTOR通路，從而增加肌肉蛋白的合成。
運動目前還沒有證據顯示缺乏運動與肝硬化預後不良和肌肉減少症發生有關，但是有氧運動和抗阻訓練均能減少肌肉質量和肌肉力量的下降。針對老年肌肉減少症的研究顯示，體力活動尤其是抗阻訓練對其預後有益，可減少跌倒風險，增加日常活動能力，降低功能下降和殘疾等風險的發生。但運動對肝硬化肌肉減少症患者的獲益現在還不是很清楚。
激素替代療法Yurci A等人研究發現，給男性肝硬化患者補充睾酮並沒有明顯改善其肌肉質量。對肝硬化小鼠模型補充IGF-1可以降低MSN、提高肌肉質量，但是其對肝硬化患者的影響並不清楚。
降低血氨水平降低血氨的方法包括灌腸、導瀉、使用不吸收的口服抗生素、服用乳果糖等雙糖。骨骼肌轉換是一個緩慢的過程，短期低血氨並不一定會降低肌肉氨濃度。長期降氨對於逆轉肝硬化患者的肌肉質量下降和功能減退也許是一種有效的方法。
新型分子靶向治療MSN拮抗劑、mTORC1激活劑、抗氧化劑和線粒體保護劑均有益於骨骼肌蛋白合成，但目前還沒有足夠的臨床證據，還需要進一步的臨床研究。
肝移植肝移植是晚期肝硬化及其併發症的最終治療方法。一些研究發現移植對於骨骼肌的影響存在爭議，有些數據之間有衝突。有研究顯示部分肝硬化患者在肝移植後恢復正常的肝臟功能，門靜脈高壓解除，肌肉減少症也較前好轉，然而肝移植後的免疫抑製劑對肌肉質量有不良影響。所以目前研究顯示肝移植後肌肉質量增加、減少或者不變均有可能。這些仍需要進一步的調查和長期的研究。
小結
肌肉減少症是肝硬化併發症之一，其與肝硬化發病率、病死率有關。隨著對肝硬化人群肌營養不良發病機制認識的增多，針對能量需求、代謝途徑、激素異常和營養缺乏等的治療方案需要進一步研究。
作者簡介
田字彬，現為山東青島大學醫學部臨床醫學系主任、青島大學附屬醫院內科教研室兼消化內科主任，醫學博士，主任醫師，教授，博士生導師；中華醫學會腸外腸內營養學會常務委員、中華醫學會消化病學分會委員、胰腺學組委員、營養協作組組長、青島市消化學會主任委員、山東省消化學會副主任委員、《中華消化雜誌》編委、《中華胰腺病雜誌》編委、《中華臨床營養雜誌》編委、《世界華人消化雜誌》編委、《GUT》中文版編委。研究方向：急性重症胰腺炎、胰腺癌的診治與營養支持；消化道早癌、肝硬化、肝癌的早期診斷和治療。
製版編輯： 宋亞波｜
【來源：《中華醫學信息導報》2018年第1期】
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