科學家訪談：關於糖尿病的進展
本文刊載於《科學觀察》2012年第7卷第1期P48—P51。如果您喜歡，歡迎訂購我刊。版權所有中國科學院文獻情報中心《科學觀察》編輯部。未經許可，不得轉載。
北卡羅來納大學John B. Buse訪談:
關於糖尿病的進展
如果在閱讀完最新的經濟新聞之後，你想找一個令人愉快些的欄目，Science Watch不建議你閱讀近來關於全球範圍內糖尿病發生率和死亡率的報道。根據2011年9月在里斯本舉行的歐洲糖尿病研究學會大會所發布的計算結果，全球有超過3.6億人罹患糖尿病，並且每年有將近500萬人死於該病——平均每7秒鐘有一名患者死亡。在美國，已診斷和未診斷的糖尿病的患病率已從1970年的2%增長到現在的8%，增加了3倍。
如果說在這方面有什麼好消息的話，那就是隨著對糖尿病本身理解的深入，對糖尿病的治療有了明顯的提升。北卡羅來納大學教堂山分校的John B. Buse是該領域最有影響的臨床研究學者之一。
根據最近更新的湯森路透熱點論文資料庫，最近2年內Buse已經貢獻了7篇糖尿病研究的論文，目前已獲得很高的引用次數。其中包括2009年7月以來發表的兩篇關於糖尿病新葯利拉魯肽的報道。
其中一篇發表在Lancet(J.B. Buse,et al.,374[9683]: 39-47, 2009)，迄今為止已被引用近170次，而另外一篇發表在Diabetes Care(B. Zinman,et al., 32[7]: 1224-30, 2009)，已經有120次引用。最近10年，Buse已經發表了單篇被引超過100次的論文20篇。同期，他作為共同作者發表的2篇文章，單篇被引超過1 000次——其中包括來自ACCORD試驗的研究結果(控制糖尿病中心血管風險的手段)，發表在2008年7月的New England Journal of Medicine，有多達1 200次的引用(見表1中的論文#1)。
Buse，53歲，1979年在新罕布希爾州的達特茅斯學院獲得了學士學位，之後於1986年在杜克大學分別獲得了生理學/免疫學臨床醫學博士和哲學博士學位。在杜克學習期間，他在波士頓的Joslin糖尿病中心做了博士前研究。1986年，Buse在芝加哥大學開始工作，在被任命為醫學系教師之前，先後歷經實習醫生、住院醫師、高級住院醫師、主治醫師。1994年，他來到北卡羅來納大學醫學院，成為內分泌和代謝專業的全職教授，同時也是內分泌專業主任，臨床研究執行副院長。
Buse在位於教堂山的北卡羅來納大學的辦公室接受了Science Watch的採訪。
記者：您從事糖尿病臨床研究20多年了，這個時期有關糖尿病的研究和治療發生了怎樣的變化？
與1989年我開始糖尿病研究相比，如今的治療手段發生了巨大的變化。那時，尚未證實控制血糖可以改善視網膜病變、腎臟病、神經疾病、心臟疾病等疾病，唯一可用的藥物是磺醯脲類藥物(當時第二代藥物還屬新葯)，常規使用的胰島素是動物胰島素。現在我們有了更好的磺醯脲類藥物，更好的胰島素以及大約其他10類藥物可用於2型糖尿病治療。
同樣，那時，糖尿病保險計劃並沒有涵蓋教育、血糖監控及相關用品，對於防止或者延緩併發症，干預手段很少。現在我們對於早期併發症進行篩查，目的就是通過干預來防止疾病的進展。1992年，基本上我們能做的就是將病人送到盲人協會學習使用白色導盲棍或者導盲犬。我們也會將患者送到醫院進行截肢。我清楚記得，剛參加工作時，每一天的每一分鐘，都能看到坐在輪椅上的肢殘患者或者使用導盲犬或白色導盲棍的患者，而現在我已經記不清最後一次在門診中心見到他們的情景了，因為這都是很多年前的事了。
記者：你是ACCORD試驗的共同作者，當該試驗結果表明強化血糖控制對於死亡率沒有任何益處時，引起了學術界和新聞界的很大興趣。你對於ACCORD的結果如何看呢？
我認為人們誤解了ACCORD的結果。這根本上不是一個證實在糖尿病護理中，血糖控制、血壓控制和血脂控制有效性的試驗，而實際上是在證實21世紀的糖尿病治療是個什麼情況。血壓控制，血脂控制以及血糖控制的價值在許多之前的研究中已經得到了證實。
20世紀90年代後期，當我們提出ACCORD項目建議時，我們開始思考不斷發展的技術是否可以獲得更低的目標血糖、血壓和血脂的可能性。因此，我們所探索的是與20世紀後期標準的血糖控制所獲得的結果的比較，看看新的更低的目標血糖與獲得的益處是否相關。
我認為，ACCORD的研究結果簡單明了：通過將血糖降到比以前所建議的更低的數值，通過將血壓降到比以前所建議的更低的數值，以及通過使用針對血脂的聯合治療，所有這些手段都未能降低患者可觀的醫療費用及負擔。因此，我們至少了解到，這些方式與試驗前已經使用的治療方式相比，並沒有更好地改善糖尿病的預後。
另一方面，按照我們推薦了近10年的方法，我們在ACCORD試驗中所獲得的結果確實非常好。新心血管事件的發生率非常低——比預期的更低。我對於患者如此好的狀況感到驚訝，至少那些得到很好治療的患者基本上能夠活到正常壽命而沒有殘疾等併發症發生。
記者：您認為本世紀哪些最主要的進展將成為未來幾年內標準的治療？
GLP-1受體拮抗劑，如艾塞那肽(商品名為Byetta)，第二代的藥物利拉魯肽(商品名為Victoza)，都是至今為止我們所擁有的最強的降低血糖的藥物。在與其他藥物的比較研究中，這些藥物在降低血糖方面都優於或者不遜色於比較藥物，而且這些藥物與體重降低有關，但不引發低血糖。同時這些藥物對於血壓和膽固醇的改善也有適度的效果。我們確認這些藥物是革命性的，是能夠改變生命的治療方法。
記者：當您使用具有降低血糖作用的GLP-1藥物時，發生了什麼情況？
從廣義上講，這些藥物至少有四方面的作用。其一是以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素的分泌——這意味著如果血糖低時，這些藥物將不刺激胰島素的分泌。另一方面是這些藥物以葡萄糖依賴的方式降低胰高血糖素。之後這些藥物在大腦中發揮作用提高飽感，從而降低食物攝取。作為這些藥物的快速作用形式，Byetta看起來也會延緩胃腸排空，降低碳水化合物進入到血循環。再有就是已經有人提出，這些藥物可能會降低或者延緩2型糖尿病中?細胞缺陷的進展，而正是?細胞缺陷使得糖尿病隨著時間推移更加難以治療，但是這種觀點尚未獲得完全肯定。研究者還提出，這些藥物有心血管和神經保護作用，也許會降低心血管和中風的風險，這一數據在人類更好一些，但還未真正確定。
還有GLP-1拮抗劑類的藥物，即所知的DPP4抑製劑。這些藥物是片劑，能夠降低機體本身產生的GLP-1的降解，因此能夠導致更少的GLP-1的增加。這些藥物並不是非常強效的降低血糖的藥物，但是對於糖尿病，迄今為止，是耐受性最好的藥片。並且，對於早期沒有癥狀的疾病的治療，藥物的耐受性好是一種很重要的特徵。
記者：現在有療效顯著的新葯進入臨床嗎？
從藥物研發的角度而言，另一類非常令人激動的治療藥物正在美國食品與藥物管理局(FDA)的審核中，包括SGLT2抑製劑。這些藥物在腎臟中發揮作用，正常情況下，在腎臟中，所有血液中的糖分被過濾到尿液中，之後機體回收其所需要的成分，如葡萄糖。SGLT2抑製劑能夠阻斷腎臟中的一種葡萄糖轉運子，使機體排出葡萄糖。這是非常強效的降低血糖的藥物，也與體重降低和血壓的改善有關。這種藥物的批准將建立一種治療途徑，即通過二甲雙胍、GLP-1受體拮抗劑以及SGLT-2抑製劑三種工具來降低血糖和體重而不導致低血糖。
記者：糖尿病的發生率是逐漸增加的，您認為如何抑制這種情況呢？
我們希望通過對有發生糖尿病風險的人群進行以社區為基礎的篩查，進而能夠進行生活方式的干預和/或者考慮儘早使用某些藥物(例如二甲雙胍等)治療以延緩或者停止糖尿病的進展。事實證明，對每一個高風險發病患者予以治療，花費是非常昂貴的。進行葡萄糖耐受測試也是很昂貴的，例如，要決定哪個高風險患者應該治療，哪個不用治療。對於糖尿病前期狀態的患者進行識別以及干預所需的費用，醫療保險機構或者保險公司是否應該支付目前還未達成一致性的協議。這也許是一個錯誤。越早發現患者，我們就能做得越好，但真正的問題是我們到底希望多早發現患者？
如果糖尿病的癥狀是依賴於血糖的升高，那麼更早地發現患者——更低的血糖水平——我們就能預防更多的下游問題。如果我們在患者血糖水平126時發現患者，如目前的指南中所建議的，我們也許能預防90%的進一步發展的問題，如果我們在血糖水平在100或110時發現患者，也許我們能夠預防97%的問題。如果我們能夠在血糖90時預防血糖的升高，也許我們就能防止99%的問題。但是，每降低一次篩選的臨界值，需要進行治療的患者就會增加數千萬，而非數百萬。不過，問題在於糖尿病的真正花費是併發症以及患者所需要的後續治療。因此，如何確定臨界點並不清楚。
記者：您認為現在有什麼具體的研究成果對糖尿病的治療有很好的前景？
可能並不與2型糖尿病完全相關，但確實適用並且令人激動：我指的是葡萄糖感測器的研發。現在我們能夠實時測定血糖，並且，至少在理論上，將葡萄糖感測器連接到釋放藥物的泵上，將血糖控制在正常水平，從根本上解決高血糖的問題。這最適用於1型糖尿病，該病的問題在於機體不能產生胰島素。如果在感測器檢測到高血糖時泵能夠釋放藥物，當血糖正常時泵不釋放藥物，就會從根本上解決1型糖尿病的問題。這也適用於2型糖尿病，但是會非常昂貴，我們更傾向於選擇其他治療方法。儘管有這類感測器，但我們考慮的是釋放藥物而不是胰島素——某些替代治療，如GLP-1拮抗劑藥物。
我認為令人激動的另外一個領域是成人幹細胞——我們可以從患者體內得到產生胰島素的無限量的細胞，並且將其回輸到同一個患者體內，從而解決糖尿病的問題。這種方法對於處理2型糖尿病將非常成功。
記者：您認為此刻研究人員應該關注什麼？這個領域目前最需要什麼？
我們現在有如此多的手段，但是關於治療糖尿病真正最好的手段是什麼仍然不明確。希望隨著電子醫療記錄廣泛的應用，可以找到更便宜的方法來進行大規模的人群研究以及人群隨訪研究，從而了解干預是如何應用的並且效果如何。因此我贊同那些提倡進行比較效益研究的研究者。
我們還需要進行健康服務研究，即如何將醫療用一種患者能夠接受的並且願意納入到其生活中的方法進行傳遞。目的是提高患者的依從度，確保患者按時服藥，並且確保患者能夠採用有利於最佳預後的行為方式。我認為所有這些都非常重要。北卡羅來納大學有一個領先的觀念，認為醫生和護士也許並非將教育和支持傳遞給慢性疾病患者如糖尿病患者的最佳途徑。去醫院看病是昂貴的，並且一年只能去2~6次，每次大約15分鐘，這遠遠不夠。也許患者間的交流與支持對控制糖尿病更有效，社區中那些患有糖尿病但是很活躍，且在生活以及糖尿病的治療中很成功的患者可以給其他病友帶來很多幫助。
翻譯：接 英 審校：馬建華
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