癌症治療：泛素活化酶的小分子抑製劑

本文通訊作者Michael A Milhollen，任職於Takeda Pharmaceuticals Inc. USA (武田藥品）。

泛素-蛋白酶體系統( ubiquitin-proteasome system, UPS)是維持細胞中蛋白質穩態的重要部分，目前臨床上蛋白酶體抑製劑bortezomib對於疾病治療取得了很好的效果，儘管其它組成部分例如E1，E2，E3等在結構和機理研究方法存在很大的挑戰性，但它們相對應的抑製劑也都處於研發階段。

本文作者報道第一例UAE (ubiquitin activating enzymes）小分子抑製劑TAK-243。作者藉助於藥物化學的方法產生了超過700個UAE的小分子抑製劑庫，通過體外篩選得到了TAK-243, 結構研究發現，TAK-243能夠和泛素C端形成穩定的共價複合物，從而抑制了泛素的轉移，表現出對UAE高度選擇性 (IC50為1nM)。然後作者對該小分子進行了功能研究，涉及了泛素影響的各個方面，發現了TAK-243可以抑制蛋白質(short-lived)的更新，阻礙了細胞周期；TAK-243可以引起嚴重的內質網應激，導致錯誤摺疊蛋白質累積；TAK-243可以損害DNA損傷修復；結合上述的研究，作者認為TAK-243可以抑制人類癌細胞的增殖，實驗結果也猜測一致，而且對於正常人細胞僅表現出微弱的毒性（1uM），因此為癌症治療提供一個可能的濃度窗口。最後作者在小鼠體內對TAK-243的葯代動力學進行了系統研究，發現對各種腫瘤模型均具有非常好的抑制增殖效果，同時在大鼠和狗上的實驗也證明了該療效，為臨床治療提供了充足的證據。

總之，基於泛素系統對細胞的重要性，作者報道了首例高度選擇性抑制UAE的小分子抑製劑，能夠抑制泛素的轉移，體內和體外的生化實驗數據都非常好的支持了該分子選擇性抑制癌細胞的能力，為癌症的治療提供了更加有力的工具。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/nm.4474

文章引用： A small-molecule inhibitor of the ubiquitin activating enzyme for cancer treatment. Nat Med. 2018 Jan 15. doi: 10.1038/nm.4474.

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