統一進化論
現代生物學的統一主題大體上建立在查爾斯·達爾文的進化論上，即自然選擇的過程。自然會選擇最健康、適應力最強的生物體，讓它們繁殖、生存。這個過程也被稱為適應，很可能有助於個體生存的性狀被當作自適性狀。隨著生物體變化，新變體茁壯成長，物種出現、進化。19世紀50年代，達爾文描述了自然選擇的這種機制，當時人們還不了解潛在的分子機制。但是，在過去的一個世紀，遺傳學和分子生物學的發展勾畫出一個現代版的新達爾文進化學說：基因序列任意突變，具有特定序列的生物體最能適應環境，繼而繁殖並勝出。它們在環境發生變化、進化機制再次生髮之前最適應自己的那塊地盤。
可是，對於進化的這種解釋原來並不完整，其他分子機制在物種進化中也扮演著一定的角色。達爾文的學說存在一個問題，即：種族的確進化出更具適應能力的性狀（生物學家稱其為表型），基因序列任意突變的速度太慢，無法解釋已觀察到的許多變化。科學家很清楚這個問題，提出各種不同的遺傳機製作為補充，這裡只舉兩例：遺傳漂變，即小群體的個體發生劇烈變化；或異位顯性，即一組基因抑制另一組基因。
然而，即使有這樣的機制在起作用，像人類這樣的複雜有機體的基因突變率也比一些性狀——從調節新陳代謝到抵抗疾病——的變化頻率要慢很多，僅僅通過經典遺傳學和新達爾文學說仍舊難以解釋性狀多樣化的迅速出現。引用著名進化生物學家喬納森.B.L·巴德意譯T.S·艾略特的詩句來說，就是「在表型和基因型之間落下陰影」。
達爾文學說的問題超出了進化科學，進入生物學的其他領域和生物醫學。例如，如果基因遺傳決定我們的特性，那麼具有相同基因的雙胞胎為什麼會得不同的疾病？為什麼患多種特殊疾病的人只有少數（經常不到1％）具有共同的基因突變？如果突變率隨意、穩定，那麼為什麼許多疾病在一二十年間頻率就增長了10倍？為什麼幾百種環境污染物能夠改變疾病攻擊，而不能改變基因序列？在進化論和生物醫學裡，表型性狀離異率比遺傳變化和突變快得多，又是為什麼呢？
部分解釋可以從讓-巴普蒂斯特·拉馬克的一些概念里找到。拉馬克提出這些概念之後50年，達爾文才發表了他的著作。拉馬克的學說早已被扔到了科學的垃圾箱里。拉馬克認為，「環境能夠直接改變性狀，然後遺傳給未來若干代」等。拉馬克當年是位於巴黎的國家自然歷史博物館無脊椎動物學教授，18世紀晚期至19世紀早期研究包括昆蟲和蠕蟲在內的生物體。他把「生物學」和「無脊椎動物」這些名詞引入科學辭彙，撰寫了關於生物學、無脊椎動物和進化論等的著作。儘管有這樣重要的學術生涯，拉馬克卻以他褻瀆性的進化觀念跟許多同時代的人以及歷史上200多年的科學家相對抗。
最先，人們可能將他視為一名異教徒（但是在現代這是科學正統），尤其是當時達爾文不可批評的進化論，使得他的名字成了人們的笑柄。然而，在結束自己的職業時，達爾文終於醒悟：即使沒有分子生物學的發現，他仍然能夠看到隨意變化沒有迅速到足以充分支持他的學說。
問題在這裡：如果不只是自然選擇在對基因突變起作用，那麼是什麼分子力產生自然選擇所需的那一整套不同性狀，以便完成這項工作呢？在達爾文提出他的學說將近一個世紀之後的1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克正在試圖揭開DNA和雙螺旋之謎，這時出現了一條線索。那一年，愛丁堡大學的發育生物學家康拉德·瓦丁頓報告，果蠅在胚胎髮育期間受到外界化學刺激或溫度變化時可能促使它發育出不同的翼結構，並且被它的後代一路遺傳下去。瓦丁頓杜撰了一個現代術語「表觀遺傳學」來描述這種迅速變化的現象。顯然，在沃森和克里克還沒有揭示出DNA結構的時候，瓦丁頓已經認識到他的發現對進化論將產生潛在的影響：果蠅翼的一代變化支持異教徒拉馬克的獨到見解。看來環境能夠直接影響性狀。
生物學的規則絕不會是一個「僅遺傳過程」，也不是一個「僅表觀遺傳的過程」。兩者要完全結合。
瓦丁頓雖然描述了表觀遺傳的一般作用，但是他對分子元素或機制的了解並不比拉馬克和達爾文多。但是，分子生物學越是解碼生命機制，瓦丁頓的概念——還有拉馬克的概念——就越能講得通。雖然絕大多數環境因子不能直接改變DNA的分子序列，但是的確控制著一批表觀遺傳機制，調節DNA的功能（將基因表達上調或下調），或命令我們的基因產品——蛋白質——在細胞里如何表達。
今天，這就是表觀遺傳學的精確定義：不管DNA序列本身，調節DNA功能以及基因開關的分子因子。表觀遺傳有若干個分子過程極大地影響基因組活動，而無須改變基因本身的DNA序列。
最常見的此類過程之一是「DNA甲基化」：被稱為甲基原子團（由甲烷組成）的分子成分依附於DNA，將基因打開或關閉，調節基因表達的水平。研究顯示，諸如溫度或情緒壓力之類的環境因子可以改變DNA的甲基化，這些變化可以永久進入程序並一代代地遺傳下去。這個過程就叫作表觀基因代際遺傳。
最近幾年發現的另一個重要的表觀基因過程是「組蛋白修飾」。組蛋白是依附並改變DNA結構的蛋白質，但DNA可以反過來把組蛋白繞起來，就像一串珠子那樣。DNA與組蛋白的結合被稱為「染色質結構」。染色質結構中回應環境壓力的螺旋、圈環和扭曲也能永久改變基因表達。
最近，研究人員記錄了「RNA甲基化」，甲基原子團依附於遺傳輔助分子，在此過程中改變基因表達以及其後代代相傳的蛋白質生產。同樣，所謂「非編碼RNA」的活動捆綁於RNA小分子、RNA和蛋白質，也獨立於DNA序列改變基因表達。
所有這些表觀基因機制都很關鍵，在分子調節DNA功能中起到獨一無二的作用。如此看來，生物學的規則絕不會是一個「僅遺傳過程」，也不是一個「僅表觀遺傳的過程」。相反，表觀遺傳學過程與遺傳學完全結合。無此即無彼。
要想讓表觀遺傳對進化論產生重大影響，它的變化必須被後代遺傳，就像DNA序列和基因突變一樣。可是，表觀基因遺傳並不遵守許多適用於經典遺傳學和新達爾文進化論的孟德爾法則。這些法則將基因序列和基因功能離散，像粒子一樣；在繁殖時，每個母體的「粒子」與另一母體相匹配的一對任意結合，產生一個新的基因序列和新的遺傳性狀表達。
相比之下，表觀基因代際遺傳是在生殖細胞系（精子或卵子）代際傳輸表觀遺傳信息時發生，即使沒有環境暴露的持續直接影響也可以。環境壓力和暴露在生殖細胞系發育期間的影響尤其大。的確，關鍵時期環境暴露能夠通過DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA的改變引發永久性表觀基因變化。
我在華盛頓州立大學的項目組於2000年辨認出的這種非基因形式的遺傳證據很具說服力。我們研究小組的發現刊登在2005年的《科學》雜誌上。我們的發現表明，在沒有任何持續暴露的情況下，環境化學物能夠促使老鼠三代甚至更久的疾病遺傳。在過去的10年里，許多實驗室用不同的物種進一步觀察記錄了這種現象。例如，聯合王國南安普頓大學的格雷厄姆·伯奇及其團隊報告，如果營養過剩，會造成老鼠三代及以上表觀基因誘發的代謝異常。
美國得克薩斯大學奧斯汀分校的西本松及其同事發現，乾旱及溫度變化可引發植物表觀基因變化，導致其若干代生長和開花性狀變化。最近的一些研究表明，環境壓力能促使遺傳給後代並誘發後代病變的表觀基因變化。加拿大萊斯布里奇大學的格林德·麥茨及其同事的一項最新研究證明，抑制懷孕的老鼠或者強迫其游泳，會產生表觀基因損傷，危及新生幼鼠。這種祖先壓力也促使被暴露妊娠期的雌性第三代表觀基因代際畸形遺傳。可以看到，目前的幾項研究都支持環境壓力在促成表觀基因代際疾病遺傳中起作用的觀點。
據觀察，環境引發植物、昆蟲、魚類、鳥類、嚙齒類、豬和人類表觀基因代際遺傳。因此，這是一種高度保守的現象。研究表明，表型性狀變異和疾病的表觀基因代際遺傳在多數生物體上至少跨越10代，多數廣泛研究針對幾百代的植物。這裡僅舉一例植物。熱引發的開花性狀是18世紀由卡爾·林奈首次觀察到的，後來發現是因為初期植物的DNA甲基化改變引起的，並持續了100代。營養變化改變的蠕蟲性狀可以傳播50多代。我們發現，對壽命較長的哺乳動物來說，毒劑引發的異常性狀傳播近10代。在大多數這些研究中，代際性狀不退化，而是持續。就連瓦丁頓的果蠅實驗也傳播了16代，被改變的性狀直至今天還存在。
新拉馬克概念與新達爾文概念相結合，成為一種統一理論，為研究進化機制提供了更加有效的分子基礎。
正如拉馬克認為的那樣，環境的變化的確改變了我們的生理習性。即使沒有持續暴露，被改變的生理習性（表達為性狀或表現在疾病的形式上）也從一代傳給下一代。
環境在進化方面起著非常重要的作用。在達爾文學說的意義上，環境決定著哪些個體和物種會在自然選擇的無情機制中生存下去。但是大量環境因子也能通過表觀基因手段更直接地影響進化和生理特性：性狀能夠通過接觸溫度和光來轉移或回應高脂肪或熱限制飲食等營養參數，植物中的許多化學物或毒素也能影響表型變異及健康。
我們的研究有一項是關於環境化學物接觸對性狀變異和疾病的影響。研究中，我們著手調查一種環境毒劑——乙烯菌核利（農利靈，當今農業最常用的殺菌劑）——的能力。首先，我們讓懷孕的老鼠短暫接觸殺菌劑；然後，在沒有持續接觸的情況下，讓老鼠繁殖至第三代。我們觀察到，該血統幾乎所有雄性的精子數量減少，活力下降，還有連帶的、隨著年齡增大而發生不孕的現象。我們發現，不直接接觸殺菌劑的三代雄性和雌性產生其他各種疾病，包括睾丸、卵巢、腎、前列腺、乳腺和大腦的畸形和異常。精子里相應的表觀基因變化涉及DNA甲基化和非編碼RNA表達的變化。
我們的研究表明，祖先接觸毒劑農利靈可影響到動物相同血統三代的性選擇（雌雄淘汰）。自從達爾文首次提出他的學說以來，性選擇（又稱為擇偶偏好）被視為進化的一大動力，通過允許其他雌幼鼠選擇被暴露或未被暴露的雄性進行評估。壓倒多數的雌鼠挑選了缺乏代際表觀基因變化和祖先未被暴露的雄性。總之，暴露於殺菌劑永久性地改變了後代的精子表觀基因；反過來，這導致了性選擇特點的遺傳，降低了基因可能在更大群體中傳播的頻率，直接影響微觀進化規模的演變。
在最新的另一項研究中，我們調查了宏觀進化規模上的演變——物種形成。物種形成的一個經典例子是加拉帕戈斯群島上的達爾文雀。從一個種傳播出來的一群雀成為不同大小的16個種，各自有其不同性狀，比如說變化了的喙結構。我們的小組及合作者著手調查其中5種的DNA。我們注意到一個種群到另一個種群的DNA序列突變，但是其DNA甲基化（表觀突變）的表觀基因變化數量更大，且與種群間的系統發生（系譜）距離更加相關。雖然進化領域目前集中於新達爾文遺傳概念，但是我們的發現表明，表觀遺傳學在物種形成和達爾文雀的演變中也有作用。
進化中的表觀基因作用得到越來越多的證據支持。一項有趣的研究比較了尼安德特人和人類的DNA，其遺傳差異比表觀基因差異顯然要小，這其中涉及基因組中DNA甲基化的變化。簡言之，新拉馬克概念與新達爾文概念相結合，成為一種統一理論，為研究進化機制提供了更加有效的分子基礎。
新達爾文機制和新拉馬克機制共同驅動進化，它們似乎相互交錯。的確是這樣。因為環境表觀遺傳機制能夠增強一個群體的性狀變異，賦予自然選擇比其他群體增強了適應性狀。在經典的新達爾文進化學說中，基因突變和基因變異是造成變異的主要分子機制。將直接影響性狀變異的環境表觀遺傳加入這些機制，就能增強環境協調自然選擇和進化的能力。
我們實驗室考慮的另一個關鍵因素是表觀遺傳改變基因組穩定性的能力，它可以引發癌症生物學中觀察到的一類基因突變。我們這裡發現的基因突變包括後代的拷貝數變異（重複DNA短序列）和點突變（DNA序列中單核苷酸的變化）。現已知幾乎所有種類的基因突變都有前體表觀基因變化增加產生那種突變的敏感性。我們觀察到，第一代直接環境暴露產生表觀基因變化而沒有基因突變，但是從代際角度來看增加了基因突變。環境表觀遺傳能夠促進性狀變異和突變，它也加速了進化機制，從其方式上看，光有達爾文的機制還不行。
有許多人懷疑統一進化論，尤其是基於影響了生物科學100多年的基因決定論範式產生的懷疑。基因決定論把DNA視為生物學的基本構件，將基因序列視為終極分子控制。
也許遺傳決定論的重要標誌是人類基因組的排序，為基因居於首位提供終極證據。據預測，全組基因關聯研究將為生命的正常現象和非正常現象提供生物學標誌，並揭示疾病的基礎。但在排序之後，基因決定論的重大預測——大多數人類生物機制和疾病能夠通過遺傳學的鏡頭得到解釋——沒有得到證實。
接受了遺傳學教育的科學家和公眾一代又一代，但是沒有多少人接觸過表觀遺傳學這個相對新的科學。事實上，將表觀遺傳學納入生物學的分子元素和進化學說是遭到反對的。沃森在發現DNA結構中發揮了他的作用，弗朗西斯·柯林斯在人類基因組排序中發揮了他的重大作用（他是美國國立衛生研究院的院長），這兩位都曾嚴重懷疑表觀遺傳學的重要性，但是現在持更加積極的支持態度。基因決定論延續了100年以後，範式轉移受到強烈抵抗不足為奇。
托馬斯·庫恩提出，當目前的範式表現出異常時，就需要考慮新的科學——科學革命因此誕生。
在我提出統一進化論一個月後，我的觀點發表在2015年的《基因組生物學與進化學說》上。紐西蘭梅西大學的大衛·佩尼認為，表觀遺傳機制在很大程度上是遺傳學的一個祖先特徵，純粹是遺傳學的一個組成部分。其他最新論著，包括澳大利亞拉籌伯大學艾瑪·懷特洛發表的一篇，對拉馬克哺乳動物表觀基因遺傳的概念提出了不同的看法。
儘管產生了這些阻力，我還是深信我們已經到了範式轉移的那個點。接受表觀遺傳學在進化學說中扮演的角色並不顛覆遺傳科學，擁護新拉馬克觀念並沒有向經典的新達爾文學說提出挑戰。被接受的科學至關重要、精確，但也是一個更大的、更具細微差別的故事的一部分，它擴展了我們的理解視野，把我們所有的觀察變成一個緊密結合的統一體。統一理論解釋了環境如何直接影響表型變異，又如何直接促進自然選擇。
隨著越來越多的進化生物學者對錶觀遺傳功能發生興趣，現在已經有數學模型將遺傳學與表觀遺傳學聯合成一個系統，這項研究工作初見成效：將表觀遺傳視為另外一種分子機制有助於我們理解遺傳漂變；基因同化（回應環境所產生的性狀最終在基因里編碼）；甚至還有中性進化學說，通過中性進化的多數變化不是對自然選擇的反應，而是偶然發生的。新模型為生物學家的觀察提供了擴展的分子機制，為一般進化學說繪製了一個更深層次、具有更多細微區別和更加精確的路線圖。
將這些發現結合起來就要求我們搬出基因決定論這箇舊標準以便發現缺口。正如托馬斯·庫恩於1962年提出的，當目前的範式表現出異常時，就需要考慮新的科學，科學革命也因此誕生。
統一進化論應該聯合新拉馬克學說和新達爾文學說，以便理解環境如何影響進化。拉馬克200多年前做出的貢獻不能因為達爾文而打折扣，相反，應該將兩者結合起來形成一個更具影響力和遠見的理論。同樣，遺傳學和表觀遺傳學不應被視為兩個相互衝突的領域，相反，兩者應該聯合起來，為解釋生命的控制機制提供更為全面的分子因子。
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