藥劑學 生物藥劑學

生物藥劑學

概 述

一、生物藥劑學的概念

生物藥劑學的概念：生物藥劑學研究的內容是劑型和製劑中的藥物用於機體後在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程及影響因素，即研究「藥物在體內的命運」規律的科學。生物藥劑學研究藥物的劑型因素、用藥對象的生理因素與藥效之間的關係。其目的是為了正確評價和改進藥劑質量，合理的設計劑型、處方和生產工藝，為臨床給藥方案設計和合理用藥提供科學依據，以保證用藥的安全性和有效性。

1.生物藥劑學中研究的劑型因素包括：

（1）藥物的某些化學性質

（2）藥物的某些物理性狀

（3）藥物製劑的處方組成

（4）藥物的劑型與用藥方法

（5）製劑的工藝過程、操作條件及貯存條件

2.生物因素包括：

種族差異、年齡差異、性別差異、遺傳差異及生理與病理條件的差異

二、藥物的跨膜轉運

藥物的吸收過程也是一個膜轉運過程，體內具有吸收功能的主要組織為上皮組織，它是由上皮細胞組成的，上皮細胞膜是一種生物膜，其構造和性質決定藥物的吸收難易程度。

（一）生物膜的結構：由類脂質、蛋白質及少量多糖等組成，具有半透膜特性。

（二）藥物通過生物膜的轉運方式：各種藥物的性質不同，其轉運方式不同。

1.被動擴散（被動轉運）

（1）指藥物由高濃度一側通過生物膜擴散到低濃度一側的轉運過程

（2）被動擴散符合一級速度方程，即一級吸收速度方程：

dc/dt=-KC1

（3）被動擴散的特點

1）順濃度梯度轉運，即從高濃度向低濃度轉運，具有一級速度過程特徵；

2）不需要載體，膜對通過物無特殊選擇性；

3）無飽和現象和競爭抑制現象，無部位特異性；

4）擴散過程不需要能量

（4）被動擴散途徑

（1）溶解擴散

（2）膜孔轉運

2.主動轉運

（1）指藉助於載體的幫助，藥物分子由低濃度區向高濃度區逆向轉運的過程，這種吸收轉運需要能量。

（2）主動轉運：藥物的吸收速度可用米氏方程來描述。

（3）主動轉運的特點：

1）逆濃度梯度轉運；

2）需要能量，能量來源主要是細胞代謝產生的ATP提供；

3）主動轉運藥物的吸收速度與載體數量有關，可出現飽和現象；

4）可與結構類似物質發生競爭現象；

5）受代謝抑製劑的影響；

6）主動轉運有結構特異性；

7）有部位特異性；

【精要速記】主動轉運：賺錢；被動擴散：花錢

3.促進擴散

又稱中介轉運或易化轉運

（1）藥物的吸收需要載體，但吸收不能逆濃度梯度進行，而是由高濃度區向低濃度區擴散稱為促進擴散吸收。

（2）促進擴散特點：

具有載體轉運的種種特徵，即有飽和現象、透過速度符合米氏動力學方程、對轉運物質有結構特異性要求，可被結構類似物競爭抑制。

與主動轉運不同處：不消耗能量、且順濃度梯度轉運。

4.膜動轉運

通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內或從細胞內釋放到細胞外的過程。膜動轉運可分為胞飲和吞噬作用，提取的藥物為溶解物或液體過程為胞飲，攝取的藥物為大分子或顆粒狀物稱為吞噬作用。膜動轉運對蛋白質和多肽的吸收非常重要。但對一般藥物的吸收並不十分重要。

【精要速記】

藥物的胃腸道吸收及其影響因素

一、藥物在胃腸道的吸收

1.胃的結構與藥物吸收

胃的吸收面積有限，不是藥物吸收的主要部位，但一些弱酸性藥物可在胃中吸收，特別是溶液劑，有利於藥物通過胃粘膜上皮細胞，吸收較好。藥物在胃中吸收機制：被動擴散。一般弱鹼性藥物在胃中幾乎不吸收。

2.小腸的結構與藥物吸收

有效吸收面積極大，小腸是藥物、食物等吸收的主要途徑。藥物在小腸中的吸收以被動擴散為主，同時存在其他吸收機理，而且在小腸中存在許多特異性載體，所以小腸也是藥物主動轉運的特異吸收部位。故大多數藥物在小腸中都能釋放，以得到良好的吸收。

3.大腸的結構與吸收

有效吸收面積比小腸小得多，不是藥物吸收的主要部位。運行到結腸部位的大部分是緩釋製劑、腸溶製劑或溶解度很小的藥物殘留部分。直腸下端近肛門處，血管豐富，是直腸給葯的良好吸收部位。大腸中藥物吸收機制，以被動擴散為主，兼有胞飲和吞噬作用。

二、生理因素對藥物吸收的影響

（一）胃腸液成分與性質

1.胃腸道pH對吸收的影響

吸收部位的pH值往往是藥物從胃腸道吸收的關鍵之一。大多數藥物為有機酸或鹼，其吸收多為被動擴散（非解離型易吸收），而有機酸鹼在胃腸道中解離型與非解離型的比例，取決於吸收部位的pH值。這樣，弱酸性藥物在胃液pH下，主要以非離子型存在，故吸收較好。弱鹼性藥物在腸液pH下，非離子型比例大，吸收好。

2.胃腸道內各種酶對藥物的首過作用。

3.胃腸道粘膜糖蛋白等對藥物的吸附及促吸收作用。

（二）胃排空與胃腸道蠕動

1.胃排空速率

（1）以胃部吸收為主的藥物，胃排空速率大，不利於吸收

（2）以腸道吸收為主的藥物，胃排空速率大，有利於吸收

而影響胃排空速率的有多種因素，與內容物的物理性狀和化學組成有關。

2.胃腸道蠕動

（1）胃蠕動可使食物與藥物充分混合溶解，同時有粉碎與攪拌作用，有利於藥物的吸收。

（2）小腸固有運動可促進固體製劑的進一步的崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與黏膜表面的接觸，有利於藥物的吸收。

（三）循環系統的影響

循環系統的循環途徑和流量的大小都對藥物的吸收及血葯濃度產生影響。由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經過門靜脈進入肝臟，肝臟中豐富的酶系統對藥物具有強烈的代謝作用，即所謂的藥物的首過作用。

在胃的吸收中血流量可影響胃的吸收速度。藥物從消化道向淋巴系統轉運，也是藥物吸收的途徑之一。

（四）食物的影響

三、影響藥物吸收的劑型因素

（一）藥物的理化性質對吸收的影響

1.藥物的解離度和脂溶性的影響

（1）胃腸道生物膜只允許脂溶性非離子型藥物透過而被吸收，故藥物在胃腸道吸收好壞，僅與藥物的非解型濃度有關，並與其濃度成正比。

（2）弱酸、弱鹼在胃腸液中非離子型的濃度取決於藥物的pKa與吸收部位的pH值。

（3）油水分配係數大（藥物脂溶性好）有利於吸收，但過大反而不利，所以油水分配係數應適度。

2.藥物的溶出速度

任何影響藥物製劑的崩解、溶出、溶解因素均會影響吸收，如難溶性藥物固體微粒的粒徑，藥物的溶解度等因素。

（1）粒子大小對藥物溶出度的影響：難溶或溶解緩慢的藥物粒徑是影響吸收的主要因素，根據溶出速度理論（Noyes-Whitney的擴散理論），粒徑越小，溶出速率越大，越有利於吸收，因此可採用微粉化。

（2）多晶型：有機藥物的多晶型極為普遍，多晶型中有穩定型、亞穩定型和不穩定型。其中穩定型熵值最小，熔點最高，化學穩定性最好，溶解度最小，溶出速度慢，吸收較差。不穩定型則相反，但易轉化為穩定型。亞穩定型介於二者之間，為有效晶型。

引起晶型轉變的外界條件：乾熱、融熔、粉碎、結晶條件及混懸在水中的轉型。

（3）無定形：無定形藥物溶解不需要克服晶格能，所以溶解速度比結晶形快。

（4）溶劑化物：有機溶劑化物＞無水物＞水合物

（5）成鹽：其溶出速率增大。

3.藥物在胃腸道中的穩定性

（二）藥物劑型與給葯途徑對吸收的影響

劑型不同藥物的吸收速度不同

口服劑型吸收一般順序：溶液劑＞混懸劑＞散劑>膠囊劑＞片劑＞包衣片劑

但會因處方，附加劑（含輔料）不同，順序不同。

藥物的非胃腸道吸收

一、注射部位的吸收

1.注射給葯、吸收快、生物利用度高；

2.藥物的理化性質影響藥物的吸收，分子量小的藥物主要通過毛細血管吸收，分子量大的主要通過淋巴系統吸收

3.難溶性藥物的溶解度影響藥物的吸收，如混懸型注射劑中藥物的溶解度是藥物吸收的限速因素等。

4.各種注射劑吸收速度的順序為：水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O/W乳劑＞W/O乳劑＞油混懸液。

二、肺部吸收

1.藥物從肺部吸收為被動擴散過程，脂溶性藥物易吸收，有水分配係數影響藥物吸收。

2.與其他吸收部位比較多肽、蛋白質大分子較易吸收。

3.可避免肝臟首過效應

三、鼻粘膜吸收

1.藥物在鼻粘膜的吸收主要為被動擴散過程，故脂溶性藥物易吸收。

2.親水性大分子可經細胞間隙旁路慢速轉運。

3.藥物通過鼻黏膜吸收後直接進入體循環，可避免肝臟的首過效應。

四、口腔黏膜吸收

1.吸收機理多為被動擴散，故脂溶性、未解離葯易吸收。同時載體可參與藥物的轉運過程。

2.避免肝的首過效應及藥物在胃腸道的破壞。

五、陰道黏膜吸收

藥物通過陰道粘膜以被動擴散通過細胞膜的脂質通道為主，同時陰道吸收也可以通過含水的微孔通道。

藥物的分布、代謝和排泄

一、分布

藥物的分布是指藥物從給葯部位吸收進入血液後，由循環系統運送至體內各臟器組織中的過程。了解藥物的體內分布特徵對於預測藥物的藥理作用，體內滯留程度和毒副作用，保證安全用藥等有十分重要的意義。

（一）表觀分布容積

V是藥物動力學的一個重要參數，是將全血或血漿中的藥物濃度與體內藥量聯繫起來的比例常數，它是建立在藥物在體內均勻分布的假定條件上，體內全部藥物按血中同樣濃度溶解時所需的體液總體積。表觀分布容積不是指體內含藥物的真實容積，也沒有生理意義，只是一種比例因素。表觀分布容積與藥物的蛋白結合率及藥物在組織中的分布密切相關，可用來評價體內藥物分布的程度。

根據藥物的性質不同，在體內的分布大致分為三種情況：

1.組織中的藥物與血液中的藥物幾乎相等的藥物，分布容積為36L。

2.組織中的藥物比血液中的藥物濃度低，分布容積比實際小。

3.組織中的藥物高於比血液中的藥物濃度，分布容積比實際大。

（二）影響分布的因素

1.體液循環速率與血管透過性的影響

2.血漿蛋白結合

3.組織結合與蓄積

（三）淋巴系統轉運

淋巴系統轉運對脂肪、蛋白質轉運十分重要；淋巴系統為癌症等疾病的靶組織；淋巴循環使藥物避免肝首過效應。

（四）血腦屏障與胎盤屏障

二、藥物的代謝

藥物代謝是指藥物在體內發生化學結構的變化過程，即在酶參與之下的生物轉化過程。參與藥物代謝的酶常分為微粒體酶系（肝臟）和非微粒體酶系（肝臟、血液、其他組織），藥物的代謝主要在肝臟中進行。

1.代謝過程（主要在肝內進行）：第一階段反應：氧化、還原、水解、開環等；第二階段反應：發生結合。

2.肝臟的首過效應：由胃腸道所有吸收部位吸收的藥物均由門靜脈進入肝臟，肝臟豐富的酶系統對藥物有強烈的代謝作用，可使某些藥物進入大循環前，就受到較大的損失，這種作用為肝的首過作用（效應）。

3.許多研究證明，藥物在腸道時的代謝率很高。

4.影響代謝的因素：給葯途徑、劑量與劑型、酶抑或酶促作用、合併用藥及生理因素等

三、藥物的排泄

排泄是指體內原形藥物或其代謝產物排出體外的過程為。

（一）腎臟排泄

1.腎小球的濾過作用

2.腎小管的重吸收

3.腎小管分泌

（二）膽汁排泄

1）膽汁排泄

2）腸肝循環

3）其他途徑

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