多模式治療肝細胞肝癌的共識與爭議
多模式治療肝細胞肝癌的共識與爭議
李相成，李長賢，張嘉偉，沈 浩
中國實用外科雜誌,2018,38(1):41-44
摘要
隨著醫療技術的進步，肝細胞肝癌的治療已經進入多學科、多模式共存階段。針對肝癌的治療方法有很多種，包括手術切除、肝移植、動脈化療栓塞、消融、分子靶向藥物治療、放療、化療、免疫治療等。應根據不同個體制定相應治療方案，利用多學科優勢，提高肝癌病人的整體療效。目前，手術仍然是肝癌最好的根治性治療手段，可手術切除病人應盡量爭取手術治療。綜合治療可作為手術治療的重要補充，增加外科手術切除機會，減少術後複發轉移，為晚期肝細胞肝癌病人提供良好的治療機會，延長病人的生存期。
隨著醫療技術的進步，HCC的治療已經進入多學科、多模式共存階段，應重視多學科合作，從而避免單科治療的局限性，為病人提供最佳的治療方案，延長HCC病人生存時間［1］。
本文就目前多模式治療HCC的共識與爭議作一探討。
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手術治療
目前，手術治療仍然是治療HCC的最佳手段。隨著圍手術期處理水平的提高、外科技術的進步，肝癌病人的手術死亡率和術後併發症發生率已大幅降低。肝癌的外科治療主要包括肝切除和肝移植手術。
1.1 肝切除 肝切除手術是目前HCC最主要的治療方式。其原則是在保留足夠功能肝組織情況下，完整、徹底地切除腫瘤，使切緣無腫瘤殘留，同時降低手術死亡率及併發症發生率。HCC肝切除方式主要包括解剖性和非解剖性肝切除。不同於傳統的非解剖性肝切除或局部切除， 解剖性肝切除指以肝段為基本切除單位的肝切除術，其在完整切除腫瘤的同時，連同荷瘤肝段內的脈管分支一同切除。目前，HCC切除方式對術後腫瘤複發的影響尚存爭議。
研究表明，解剖性肝切除可改善HCC病人長期生存，且術後複發率明顯降低，尤其對於中、低分化或合併微血管浸潤的病人［2-3］。2011年，Zhou等［4］對16項非隨機研究進行Meta分析，其中解剖性肝切除組1577例、非解剖性肝切除組1340例。結果表明，與非解剖性肝切除組相比，解剖性肝切除組病人在５年存活率、早期複發率和局部複發率方面明顯存在優勢；而兩組病人肝功能衰竭、膽漏、腹腔內出血、腹水的發生率以及術後病死率差異無統計學意義。然而，也有研究顯示，手術方式對腫瘤複發及病人生存並無影響，而且保留肝組織的非解剖性肝切除可減少圍手術期併發症和術後肝衰竭的發生［5］。2012年，Cucchetti等［6］進行的Meta分析結果顯示，解剖性肝切除組病人的總體存活率和無瘤存活率優於非解剖性肝切除組，但這可能由該研究中非解剖性肝切除組病人的肝臟儲備功能較差所致。回顧性分析筆者中心收治的760例行HCC根治手術病人的資料，行非解剖性肝切除的HCC病人5年存活率高於解剖性肝切除病人，而多因素分析結果顯示手術方式不是預後的獨立影響因素。其可能的原因為術前根據病人不同的評估結果選擇了不同的手術方式。在肝功能許可的情況下，對於腫瘤較大，累及Ⅱ、Ⅲ段者，可行解剖性肝切除或半肝切除術；而選擇行非解剖性肝切除者大多數腫瘤較小，且位於周邊肝段。
為了更好地比較解剖性與非解剖性肝切除的優缺點，很多研究選擇在特定或者均一性的條件下進行組間比較。Eguchi等［7］研究顯示，兩組病人的無瘤存活率在腫瘤最大徑≤２cm和≥５cm組差異無統計學意義；而在最大徑為>2~
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肝移植術
我國70%~80%的肝癌病人合併肝硬化。肝移植不僅能夠去除腫瘤，同時治癒了肝硬化，具有傳統的腫瘤切除手術無法比擬的優勢，所以肝移植被認為是肝癌合併肝硬化病人最理想的根治方法。根據肝移植的時機分為一期肝移植及補救性肝移植（SLT）。國際上主要採用米蘭（Milan）標準及美國加州大學舊金山分校（UCSF）標準等。符合標準病例肝癌肝移植受體的5 年存活率達65%～80%，已與良性肝病肝移植效果相仿。國內尚無統一標準，已有多家單位和學者陸續提出了不同的標準，包括杭州標準［9］、上海復旦標準［10］、華西標準［11］和三亞共識［12］等。上述國內標準均不同程度地擴大了肝癌肝移植的適用範圍，可使更多的肝癌病人因肝移植手術受益，且並未明顯降低術後總體存活率和無瘤存活率。
肝切除與肝移植孰優孰劣，一直存在爭論。已發表的Meta分析結果顯示，肝移植治療後的早期HCC 病人5 年存活率為63%，經肝切除治療的存活率為53%［13］；對於小肝癌病人，肝移植較肝切除具有更高的5年總體存活率及較低的複發率，但如將肝移植病人由於等待肝移植期的病死率納入治療意向分析，結果則顯示肝移植與肝切除療效差異無統計學意義［14］。
SLT是指對可切除肝癌先行肝切除，術後出現肝癌複發或出現肝功能衰竭時再行肝移植的策略，又稱二期肝移植。Chan等［15］的Meta分析結果顯示，小肝癌術後中位複發率達54%，中位複發時間為21.4個月，約41%的複發小肝癌病人接受了SLT；SLT術後1、3、5 年無瘤存活率分別為86%、68%、67%。SLT 治療可切除小肝癌療效與一期肝移植相近。Fuks 等［16］對138 例符合Milan 標準小肝癌病人採用先行肝切除、複發再行SLT 的治療策略，並與同期191 例小肝癌一期肝移植比較，5年存活率分別為77%和60%，差異無統計學意義。楊寧等［17］的研究也顯示，首次肝移植與補救性肝移植的無肝期以及1、2年存活率差異無統計學意義。由於器官的缺乏，肝切除仍是治癒肝癌的主要手段，術後出現肝癌複發或出現肝功能衰竭時再行肝移植是一種可行有效的治療方法。
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非手術治療
儘管外科手術是肝癌的首選治療方法，但因肝癌病人大多合併肝硬化，或者在確診時大部分病人已達中晚期，能獲得手術切除機會的病人僅為20%~30%。近年來，廣泛應用的消融、栓塞等治療具有創傷小、療效確切的特點，使一些沒有手術機會或不耐受手術的肝癌病人亦可獲得良好治療的機會。
3.1 消融治療 消融治療是藉助影像學技術的引導對腫瘤靶向定位，局部採用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融（RFA）以及無水乙醇注射治療（PEI）等。消融的路徑有經皮、腹腔鏡、開腹3種方式。
RFA是肝癌消融治療的代表性方式，其優點是操作方便，住院時間短，療效確切，費用相對較低，特別適用於高齡病人。研究顯示，對於肝功能無明顯異常的小肝癌（直徑＜3 cm）病人，RFA的無瘤存活率低於手術切除［18］。在一項>5000例病人的回顧性研究中，RFA治療肝癌的術後複發率隨腫瘤直徑的增加而升高：14%（3 cm）、25%（3~5 cm）、58%（>5 cm）［19］。
PEI的優點是安全，特別適用於癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織。在接受PEI治療時，乙醇的分布可能被瘤內纖維隔膜或腫瘤包膜阻隔，造成其分布不均［20］。因此，在腫瘤直徑＞2 cm的病例中PEI的療效欠佳，並且往往需要多療程、多次注射以確保療效，同時還面臨高複發率的問題。Lin等［21］研究表明，在腫瘤直徑接近3 cm的病人接受PEI治療後，2年和3年複發率分別為42%、51%。
Orlando等［22］進行的Meta分析中納入了5項隨機對照試驗，共701例病人接受治療，與PEI組相比，RFA組病人的總存活率高、複發率低、腫瘤壞死率高。考慮到更短的療程和住院時間、高生存率、低複發率，故對於腫瘤直徑＜3 cm的小肝癌病人，推薦RFA作為一線治療方案，而當RFA無法施行時，可選擇PEI進行治療。
3.2 栓塞治療 目前，栓塞治療或介入治療被公認為肝癌非手術治療的最常用方法之一［23］。根據栓塞在HCC治療中的應用方式可分為肝動脈微粒栓塞（TAE）、阿黴素或順鉑化療栓塞（cTACE）、藥物緩釋微球肝動脈化療栓塞（DEB-TACE）以及放療栓塞（TARE）。
肝動脈化療栓塞是不可切除HCC最常用的治療方法，但對於早期病人並不推薦作為第一選擇。極早期的HCC血供並不豐富且主要由門靜脈供血，隨著腫瘤的生長逐漸變為肝動脈供血。研究顯示，進展期HCC病人的中期生存時間為16個月，在接受TACE治療後可延長至20個月［24］。TACE帶來的收益應該與治療後誘發肝衰竭的風險相平衡，因而該療法最適用於肝功能良好，患有多個結節，無血管侵犯或肝外轉移的病人。
近年來，TACE技術的改進一直朝著減少全身不良反應發生和提高治療效果的目標進行。目前，已有多種栓塞材料被用於TACE，如藥物緩釋微球（DEB）。與其他栓塞劑相比，DEB具有獨特的成球外觀和良好的栓塞性能，而且更加安全有效，既可與碘油化療藥物乳劑一樣進行動脈內注射，同時可以負載化療藥物在腫瘤細胞中達到較高的濃度，且可延長藥物與腫瘤細胞的作用時間。一項納入212例HCC（多發或大結節）病人的隨機對照試驗發現，DEB-TACE組和常規TACE組的有效率分別為51.6%和43.5%，疾病控制率分別為63.4%和51.9%［25］。
3.3 放射治療 放射治療分為外放療和內放療。外放療是利用放療設備產生的射線（光子或粒子）從體外對腫瘤照射。內放療是利用放射性核素，經機體管道或通過針道植入腫瘤內。研究顯示，對伴有門靜脈、下腔靜脈癌栓或肝外轉移的Ⅲa期、Ⅲb期肝癌病人，放療能使一部分病人腫瘤縮小或降期，從而可獲得手術切除機會［26］。對肝外轉移的病人，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發展減緩，從而延長生存期［27］。此外，放療也可用於等待肝癌肝移植前及肝癌切緣距腫瘤≤1 cm的窄切緣病人術後輔助治療［28］。由於正常肝臟組織對射線存在一定的敏感性，外放療在HCC的治療中應用範圍非常有限。鑒於此，內放療（又稱為放療栓塞）逐漸開始用於臨床［29］。放射性粒子植入是肝癌局部治療的一種有效方法，包括90Y微球療法、131I單克隆抗體、放射性碘化油、125I粒子植入等。在腫瘤組織內或在受腫瘤侵犯的管腔（門靜脈、下腔靜脈或膽道）內植入放射性粒子後，通過持續低劑量輻射，最大程度地殺傷腫瘤細胞。
3.4 分子靶向藥物 癌分子靶向治療是近年來發展起來的全新治療方法。以腫瘤細胞過度表達的細胞受體、關鍵基因和某些標誌性分子為靶點，選擇特異性阻斷劑，有效干預細胞受體、關鍵基因、標誌性分子調控和密切相關的信號傳導通路，從而達到抑制腫瘤生長、進展及轉移的效果，具有特異性強、療效顯著、不良反應少等優點。肝癌的靶向治療藥物主要為血管生成抑製劑、信號通路抑製劑、細胞周期及相關因子抑製劑、生長因子抑製劑等。其中最常見的血管生成抑製劑為索拉菲尼、瑞戈非尼及樂伐替尼。
索拉非尼是一種小分子多靶點的生物靶向治療藥物，能抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，並增加腫瘤細胞的凋亡率。其通過抑制絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶Raf-1和B-Raf、血管內皮生長因子受體（VEGFRs）和血小板源生長因子受體β（PDGFR-β）而起到抗腫瘤的效果［30］。大量的臨床研究表明，索拉非尼對於晚期肝癌病人有一定的療效。在雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究中，以肝功能Child-Pugh A或B級晚期肝癌病人為入組標準，試驗組和對照組病人中位腫瘤進展時間分別為5.5、2.8個月，中位總生存期為10.7、7.9個月［31］。
瑞戈非尼（regorafenib）是一種新型多靶點小分子酪氨酸激酶抑製劑，能抑制血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）、血管生成素受體（TIE2）、幹細胞因子受體（KIT），通過3條通路發揮抗腫瘤作用。一項多中心Ⅲ期臨床研究中，以巴塞羅那肝癌分期（BCLC）-C期或無法行標準化治療的BCLC-B期為納入標準，瑞戈非尼組及安慰劑組病人的中位總生存期分別為10.8及7.8個月［32］。 瑞戈非尼是繼索拉非尼之後首個獲得成功的分子靶向藥物, 有望成為晚期肝癌的二線治療藥物。
樂伐替尼（lenvatinib）是一種多受體的口服酪氨酸激酶抑製劑，主要靶向作用於VEGFR、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、血小板源性生長因子受體（PDGFRa）、轉染重排基因（RET）和KIT，具有抑制腫瘤血管生成的作用。Ikeda等［33］等報道樂伐替尼Ⅱ期臨床試驗中入組46例HCC病人，中位進展時間是7.5個月，中位總生存期為18.7個月。
3.5 其他治療 此外，全身化療、免疫治療、抗病毒治療、中醫中藥治療等對HCC病人均有一定的作用，但尚待大規模的臨床研究加以驗證。
總之，HCC診療已經發展為多學科、多模式共存的治療模式，重視多學科診療團隊的合作。目前手術仍然是肝癌最好的根治性治療手段，可手術切除肝癌的病人不應輕易放棄手術。肝癌的外科治療中，肝移植術可與肝部分切除術互為補充。綜合治療可作為手術治療的重要補充，增加外科手術切除機會與降低術後複發轉移，又對晚期HCC病人提供了良好的治療機會，延長病人的生存期。
（參考文獻略）
（2017-12-28收稿）
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