牛刊來「打Call」，細數有抗癌作用的神葯
也許你是第一次聽說，抑或早有耳聞：熱鎮痛葯阿司匹林、降糖葯二甲雙胍、解酒藥雙硫侖……這些早已司空見慣的老葯居然有神奇的抗癌作用！物美價廉的抗癌「神葯」一直充滿爭議。但科學家仍在嚴肅地、堅持不懈地從各類研究中尋找和解釋「神葯」的抗癌機制。小編從近年來Nature、Lancet、Cell和JCO等牛刊均中均可見此相關研究報道，紛紛為「神葯」的抗癌作用「打call助威」。
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阿司匹林
阿司匹林（Aspirin，APC）是醫藥史上三大經典藥物之一（其餘為青黴素、安定）。從解熱鎮痛到抗血栓、再到抗腫瘤作用，這個百年老葯可謂經久不衰，甚至老樹發芽、煥發新彩。早在2012年，Lancet即刊登了牛津大學的研究[1]，發現每天服用阿司匹林（≥75mg）的心血管患者較對照組具有更低的胰腺癌發病率。2017年哈佛醫學院麻省總院在美國癌症研究協會（AACR）年會上公布的13萬人大數據分析發現，規律服用阿司匹林可以降低結腸癌、乳腺癌和前列腺癌等幾種常見癌症的死亡率[2]。
基於眾多循證學研究報道，美國預防服務工作組（USPSTF）的新指南已將阿司匹林作為結直腸癌（CRC）的一級預防藥物。在阿司匹林進入指南一年之後，JCO進一步發表的相關研究表明[3]，在長期生存的 CRC 患者中，野生型KRAS腫瘤患者（約佔 CRC的 70%）對阿司匹林的治療反應最佳，其總生存期（OS）可得到明顯改善。
關於阿司匹林的抗癌機制相關研究成果也層出不窮。2015年Cell發表的英國研究表明[4]，皮膚癌、乳腺癌和大腸癌細胞可通過產生的大量前列腺素E2（PGE2），降低免疫系統對腫瘤細胞的正常應答，COX抑製劑阿司匹林通過抑制PGE2的合成可改善機體對腫瘤細胞的免疫應答。
阿司匹林通過抑制PGE2的合成改善機體對腫瘤細胞的免疫應答[來源：Curr Biol. 2012Jul10;22(13):1253-1259.]
2017年Science Immunology刊登的美國南卡羅萊納大學（MUSC）研究則發現[5]，血小板可抑制T細胞從而協助腫瘤細胞免疫逃逸，因此抗血小板聚集藥物阿司匹林可提高抗癌免疫力。中科院上海葯研所近期發表於Clinical Cancer Research的研究[6]從首次發現乙醯肝素酶為阿司匹林潛在的抗腫瘤轉移作用靶點。阿司匹林可結合於調節乙醯肝素酶的酶活關鍵氨基酸Glu225位點，降低酶活功能從而抑制腫瘤的血管新生和轉移。
二甲雙胍
二甲雙胍（Metformin）問世已經50多年，早已超過了專利保護期，國內外的生產廠家不計其數，使其價格非常親民。從老葯二甲雙胍中發現新的抗癌作用，有可能使其華麗變身。大量回顧性研究發現，長期服用二甲雙胍的個體腫瘤罹患率和死亡率可明顯降低。例如2016年Lancet Oncology發表的日本研究顯示[7]，單/多發腺瘤性息肉切除術後患者每天小劑量服用二甲雙胍1年，可明顯降低息肉及腺瘤複發風險。
2017年Nature子刊Cell Discovery發表的中國科學家研究提示[8]，二甲雙胍可以降低ALDH陽性乳腺癌幹細胞群以及抑制微球體形成能力，從而顯著降低三陰性乳腺癌細胞在動物體內腫瘤形成和腫瘤增殖能力。既往的動物模型試驗多數表明，二甲雙胍需達到毒性水平才能發揮抗癌作用。而近期發表於Molecular Cancer Therapeutics的新加坡研究[9]，首次利用患者腫瘤移植（tumor grafts）證實二甲雙胍在「正常」濃度下就能發揮抗癌作用。
麻省總醫院的科研人員試圖解釋二甲雙胍的抗癌機制，鑒定出了與二甲雙胍阻止人類癌細胞生長和延長線蟲壽命相關的一個關鍵通路。該研究刊登於2016年12月Cell後破受關注[10]。二甲雙胍可抑制線粒體活性，從而限制分子通過核孔運輸、導致ACAD10激活，減緩了線蟲的生長。限制核孔運輸和上調ACAD10可能是二甲雙胍降低腫瘤細胞生存能力的重要機制。
二甲雙胍可限制核空運輸和上調ACAD10 [來源：Wu L, et al. Cell.2016 167(7):1705-1718.e13]
雙硫侖
戒酒藥雙硫侖（Disulfiram，DFS）的抗癌作用發現之路要從50多年前一位骨轉移乳腺癌患者的故事說起。該患者驚聞罹患晚期癌症後開始因酗酒而未接受規律的抗癌治療，另一方面長期服用雙硫侖進行戒酒。該患者居然帶瘤生存了10年之久，且死因竟是酒醉墜樓。屍檢報告卻顯示其骨組織內的腫瘤幾乎消失殆盡。此後不少研究陸續報道雙硫侖可能還有抗癌作用。
40多年後的2017年12月，Nature才首次報道了丹麥Karolinska研究所[11]對雙硫侖抗癌機制的探索：雙硫侖在小鼠體內分解後的代謝產物二硫代氨基甲酸酯（Diethyldithiocarbamate，DDTC）與銅結合後形成的複合物，可干擾細胞處理錯誤摺疊及廢棄蛋白，（即泛素蛋白酶體系統）。過度累積的錯誤、廢棄蛋白可加速腫瘤細胞凋亡。該研究團隊正在進行另一項臨床試驗，評價「雙硫侖+二硫化銅」的藥物組合治療轉移性乳腺癌、結腸癌及惡性膠質瘤的效果。
幾乎與此同時報道於Acta Biomater雜誌的美國那卡羅萊納大學研究[12]，通過氧化還原獲得有活性的DDTC-共軛聚合物進行腫瘤靶向治療。修飾後的DDTC-共軛聚合物與β-d半乳糖受體（β-d-galactose receptor）組裝形成LDNP納米體可高效深入腫瘤細胞，釋放降解產物DDTC從而抑制腫瘤細胞。3D細胞培養顯示該修飾後的雙硫侖降解產物納米體在腫瘤細胞的滲透性很好，可有效抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。
LNDP納米體滲入腫瘤細胞後釋放雙硫侖降解產物DDTC發揮腫瘤抑制作用[來源：Acta Biomater.2017, S1742-7061(17)30789-4]
小編觀點
現代醫學發展歷程中，有些藥物的發現緣於一次「偶然」或「巧合」：Flaming在忘記加蓋的培養皿中發現青黴素，在落入一滴鼻涕的瓊脂板中發現溶菌酶；Domagk從偶氮類染料中提取出第一個磺胺葯百浪多息（Prontosil）；Priestley把化學實驗中可以令人發笑的「氧氣」用於減輕拔牙痛苦。也有些藥物的發現是從老葯中發現新用途：Carliner發現治療蕁麻疹的抗過敏葯苯海拉明有抗暈作用；Demarco發現降尿酸葯別嘌醇和其他抗癲癇藥物合用對強直痙攣的控制效果更好；一位罹患帕金森病的澳大利亞老太太長期應用金剛胺預防感冒，卻發現肌肉震顫癥狀得到控制。
從阿司匹林、二甲雙胍、雙硫侖等經典藥物中發現新的抗癌作用或許也可另闢蹊徑，取得令人意外的驚喜。不可否認的是這條發現和驗證之路還有很長的距離，我們需要更多的基礎和臨床研究進一步驗證此類藥物抗癌治療的有效性和安全性。但不要輕易否定其可行性，因為醫學是一門充滿不確定性的科學和可能性的藝術：「漸積跬步以至千里」的堅持，總會收穫「柳暗花明又一村」的驚喜。
參考資料
[1]Rothwell PM, et al. Lancet. 2012 Apr 28;379(9826):1591-601.
[2] Conference News of AACR.
[3] Hua X, et al. J Clin Oncol.2017 35(24):2806-2813
[4] Zelenay S, et al. Cell. 2015 Sep 10;162(6):1257-70.
[5]Rachidi S, et al. Sci Immunol. 2017 May 5;2(11).
[6]Dai X, et al. Clin Cancer Res. 2017 Oct 15;23(20):6267-6278.
[7] Higurashi T, et al. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):475-83
[8] Shi P, at el. Cell Discov. 2017 Apr 18;3:17010.
[9]
[10] Wu L, et al. Cell.2016 167(7):1705-1718.e13
[11] He H, et al. Acta Biomater.2017, S1742-7061(17)30789-4
[12]http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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