膽道外科若干焦點問題和研究方向
膽道外科若干焦點問題和研究方向
全志偉，王健東
中國實用外科雜誌,2018,38(1):45-47
摘要
膽道系統是上消化道系統的聯接樞紐，與肝臟、胰腺及胃腸道直接相連，解剖位置、生理功能獨特。隨著疾病譜的變化和技術的進步，膽道外科的工作重點和難點發生了深刻變化。其中，保留Oddi括約肌功能、防治醫源性膽管損傷、注重膽道腫瘤的綜合治療以及加強膽道腫瘤臨床基礎研究等是目前最重要的焦點問題。
膽道系統包括膽囊及肝內外膽管，是上消化道系統的聯接樞紐，與肝臟、胰腺及胃腸道直接相連，解剖位置、生理功能獨特。隨著膽道疾病譜的變化及檢查和治療方法的進步，膽道外科的工作重點及難點亦逐步發生變化，保留Oddi括約肌功能、防治醫源性膽管損傷、加強膽道腫瘤臨床基礎研究、改善膽道腫瘤治療效果等是目前的一些焦點問題。
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防範Oddi括約肌損傷
1.1 Oddi括約肌喪失的原因 Oddi括約肌由壺腹括約肌、膽管括約肌和胰管括約肌組成，具有自主收縮和舒張節律的閥門，可以維持膽道壓力，協助膽囊排出膽汁。其功能喪失的原因主要包括：（1）ERCP膽管結石取石同時行內鏡下乳頭括約肌切開術（EST）。（2）在各種膽道手術探查膽總管末段通暢程度時，採用膽道鏡或金屬探條粗暴地強行通過Oddi括約肌，發生Oddi括約肌醫源性損傷。（3）隨意施行膽腸吻合術，致使Oddi括約肌功能曠置。（4）手術損傷膽總管下段或胰膽管匯合部導致Oddi括約肌功能喪失。
1.2 Oddi括約肌損傷的併發症 Oddi括約肌損傷後直接導致腸液的反流、腸道菌群污染和膽汁成分的改變，反流性膽管炎發生率增加，膽管結石複發率增高，而反覆炎症刺激及結石容易導致膽管癌的發生。有報道EST後約5%~10%的病人發生出血、胰腺炎、膽管炎和穿孔等早期併發症，以及7%~25%病人發生膽管結石複發、膽管炎、膽管癌等遠期併發症，病死率高達1.5%［1］。
1.3 如何避免Oddi括約肌損傷 在治療手段方面，腹腔鏡、膽道鏡和十二指腸鏡各具所長，須合理選擇。膽道相關疾病治療可選擇腹腔鏡膽道探查取石、經膽囊管探查取石、氣囊擴張等，盡量保護Oddi括約肌。嚴格掌握EST的指征，根據病人的具體情況，個體化選擇規範、合理、妥善的微創治療方案，使病人能夠最大程度的獲益。膽道相關疾病診斷盡量選擇無創方法（CT、MRCP、超聲內鏡及Oddi括約肌測壓等技術），膽道手術中盡量避免醫源性損傷，同時嚴格掌握膽腸吻合的適應證。
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重視膽管損傷的防治
2.1 重視發生膽管損傷的危險因素 目前，腹腔鏡膽囊切除術（LC）是治療膽囊良性疾病的金標準手術。隨著LC應用越來越廣泛，醫源性膽管損傷的發生率從0.1%~0.2%增加到0.3%~0.5%。LC膽管損傷的常見原因是辨認膽管有誤或其他技術錯誤，主要危險因素包括：（1）外科技術差，對膽道損傷的危險性缺乏認識。（2）不願中轉開放手術。（3）過分遊離致膽管缺血。（4）術前未認真進行影像學分析，未意識到緊密的炎症粘連、解剖變異等危險因素。膽管損傷後主要危害包括膽管狹窄（黃疸、膽管炎、繼髮結石、膽汁性肝硬化）、感染（膽管炎、腹膜炎）、膽漏。為了解外科住院醫師培訓的時間和例數是否影響LC後膽管損傷的發生率，Archer等［2］在對2523名住院醫師培訓後學習LC和1134名住院醫師培訓期間學習LC醫生調查發現，其中發生過≥1例膽道損傷的比例分別為37.6%和26.5%，前50例LC發生膽道損傷概率為40%和22%，>200例LC後發生膽管損傷的概率兩者仍然高達30.0%和32.9%，說明至少1/3的膽道損傷與缺乏經驗無關，而與技術上的錯誤有關。
膽管損傷的治療需要綜合考慮外科技術、腹腔鏡技術及介入放射等各個方面的因素，膽管損傷合併敗血症或膽汁淤積的病人應儘早轉診和（或）治療。原則是：（1）可藉助內鏡對膽道損傷進行早期診斷和分型。（2）對於膽管完全切除或阻塞的病人，外科手術是惟一可行的治療手段。（3）對於膽管損傷建議儘早修復，早期修復帶來良好的預後，但對早期概念沒有明確、公認的界定，而且有報道認為早期修復與延遲修復並不影響遠期效果和成功率。
2.2 膽管損傷的手術原則 膽管損傷的手術原則是：（1）充分引流和術前準備，待所有腹腔內感染和炎症完全消退。（2）必須解剖至正常的膽管組織。（3）儘可能採取細的可吸收單纖維縫線吻合。（4）術中發現小的膽漏可及時修補，遠端損傷可對端吻合，匯合部或更高部位的損傷以及延遲修復應行膽腸吻合。（5）吻合口無張力。（6）Roux-en-Y肝空腸吻合術是最常見和公認推薦的重建方式，Roux襻應在結腸後，長40~60 cm。（7）必須由有經驗的膽道外科醫生進行手術。（8）術中行膽道造影更容易發現膽道損傷，以及時進行手術修復。膽管損傷的分型有多種，無論哪一種都有其局限性，如有些病例不能歸為其中的哪一型，有些分型臨床工作中未曾遇到。因此，期待全面的、對治療有指導意義、對預後有判斷意義的新的分型系統。
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必須重視膽道系統腫瘤綜合治療
相較於其他類型消化道腫瘤，膽道腫瘤的的早期診斷率不夠理想，治療手段單一，且手術方式、圍手術期管理以及輔助治療的選擇尚無統一標準，存在根治性R0手術比例不高、盲目擴大手術範圍及術後輔助治療不足等問題。
3.1 根據膽囊癌發生的不同部位和T分期決定手術範圍 近年來，膽囊癌發病率呈上升趨勢，但膽囊癌的療效長期徘徊不前，5年總體存活率僅為5%左右。膽囊癌肝切除的範圍、淋巴結清掃範圍、意外膽囊癌的處理時機以及術後輔助治療方案的選擇等均有極大爭議。膽囊癌外科治療需要解決的下列問題：（1）明確膽囊癌的危險因素，提高早期診斷率。（2）提高意外膽囊癌的診治水平。（3）完善膽囊管癌的治療方式。（4）Tis期膽囊癌行單純膽囊切除術即可，但對於T1期膽囊癌也應強調根治。（5）明確合併肝切除的範圍和指征。（6）避免無法改善病人預後的淋巴結清掃。（7）避免無法改善預後的聯合膽管切除、血管切除重建及聯合臟器切除術。（8）對於T2及以上分期的膽囊癌須注重輔助治療。
3.2 注重膽囊癌的輔助治療 無論在我國還是世界範圍內，術後輔助治療是膽囊癌綜合治療中迄今為止最薄弱和最不被重視的環節。這與暫無權威有效的輔助治療方案、外科醫師長期只重視手術、缺乏多學科綜合治療協作組（MDT）理念以及認為膽囊癌對放化療極不敏感等固有觀念有關。迄今為止，全球範圍內僅有20餘項臨床RCT研究報道過膽囊癌輔助化療，其中只有一項陽性結局的Ⅲ期臨床試驗，即吉西他濱聯合順鉑（GP 方案）優於吉西他濱單葯使用，能顯著延長膽囊癌病人的中位無進展生存期。大多數結論來源於回顧性研究。一項納入了1967-2014年以來發表在MEDLINE、EMBASE 和考克蘭圖書館（the Cochrane Collaboration Library）收錄的與膽囊癌術後輔助治療有關的回顧性Meta分析文獻共包括了3191例病人，分析術後輔助治療相對於單純化療是否可以獲益，並對化療、放療、腫瘤AJCC分期、切緣情況以及是否存在淋巴結轉移進行亞組分析［3］。研究結果顯示：術後輔助治療（包括化療和放療）相較與單純手術並沒無明顯的獲獲益（HR：0.76，95 % CI：0.56-1.03）；但亞組分析顯示，化療、R1切除、存在淋巴結轉移的以及AJCC分期在Ⅱ期及以上的膽囊癌病人相較與單純手術可以得到明顯的獲益。相反，放療、R0切除和無淋巴結轉移的膽囊癌病人相較與單純手術無明顯的獲益。 研究結果強烈提示，術後化療，對R1切除、存在淋巴結轉移的以及AJCC分期在Ⅱ期及以上的病人進行術後輔助治療，可以使膽囊癌病人明顯獲益。2017年3月，美國放射醫學專家Mitin等［4］發現輔助治療對除了T1N0期以外的各期膽囊癌病人的3年生存期均有顯著的改善作用。其中，對於T2N0期病人，單純手術、術後施以輔助化療（adjuvant chemotherapy，AC）和綜合放化療（adjuvant chemotherapy and radiation therapy，ACR）的3年存活率分別為46.8%、63.0%以及61.2%，前者與後二者具有顯著差異。同時，T2期ACR的療效也顯著高於T3期病人。2015年，Hoehn等［5］調查了美國外科醫師學會國家癌症資料庫中1998-2006年間6690例膽囊癌病人的臨床數據後也發現，ACR可明顯改善T2/3期，尤其是淋巴結轉移陽性（T2~3/N1~2）或無法判定淋巴結是否轉移（T2~3/Nx）病人的預後。
3.3 重視肝門部膽管癌的可切除性評估和提高R0切除率 由於肝門部膽管癌特殊的生物學行為及肝門部解剖的複雜性，腫瘤容易浸潤肝門部大血管及肝臟，而且Bismuth-CorletteⅢ型或Ⅳ型肝門部膽管癌常常沿膽管方向向肝內浸潤，侵及二、三級膽管，同時也常侵犯尾狀葉膽管，根治切除極為困難。肝門部膽管癌術前膽汁引流建議行經皮經肝膽道引流術（PTCD），對所有類型的肝門部膽管癌，膽管切除聯合肝實質切除應為標準治療方法。
R0切除是手術的目的，術中發現R1，則有必要進一步手術，達到R0手術，切緣應>5 mm。對於Ⅰ、Ⅱ型肝門部膽管癌，應該切除5段和4b/擴大4b段，Ⅰ、Ⅱ型行尾狀葉切除有爭議，但建議所有類型均行尾狀葉切除。對不可切除的肝門部膽管癌可以先行新輔助化療，還有機會進行R0切除。術前CA19-9水平及腫瘤直徑>3 cm是預後獨立危險因素。
對於不可切除的肝門部膽管癌，肝移植聯合後續治療有望獲益，只要嚴格選擇，肝門部膽管癌病人行肝移植術後可獲得長期生存。目前對於進展期和轉移性肝門部膽管癌，吉西他濱聯合鉑類可作為標準化療方案，而R0切除病人是否可以從輔助化療獲益仍有爭議。立體定向體部放療對於不可切除的肝門部膽管癌有效，光動力治療聯合化療［吉西他濱和（或）鉑類］優於單用光動力治療。
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積極推進膽道外科的基礎和臨床研究
膽道外科臨床和基礎研究較為薄弱，臨床研究缺乏高質量RCT研究，多為回顧性分析。在clinicaltrials.gov上與膽囊癌相關的註冊臨床研究一共111項，其中，試驗性的化療或者生物治療的研究一共96項，與膽道支架相關的一共3項，手術或者納米刀相關的研究2項，生活質量調查2項，診斷方式的調查2項，其他研究6項。與肝門部膽管癌相關的註冊臨床研究僅有38項，其中，試驗性的化療研究一共9項，與膽道支架相關的一共9項，光動力治療5項，手術相關研究4項，肝移植相關研究3項，術前影像學評估研究3項，膽道引流方法比較研究3項，放療研究2項。而且這些臨床研究得出陽性結果的少之又少，所以對膽道外科來講，開展正規、多中心臨床RCT研究才能解決臨床中存在的問題，切實改善膽囊癌及膽管癌的療效。
鑒於膽道腫瘤早期診斷困難，對放療及化療不敏感，因此，尋找膽道腫瘤相關標記物及治療靶點極為重要，必須重視膽道腫瘤的基礎研究。近幾年我們著重於非編碼RNA在膽囊癌中的作用的研究， 其中microRNA在腫瘤細胞的異常表達，通過發揮抑癌或促癌角色參與膽囊癌多種生物學行為，發現miR-155［6］、miR-20a［7］ 、miR-182［8］等在膽囊癌中表達上調並促進膽囊癌增殖、侵襲等功能，miR-34a［9］、miR-26a［10］、miR-145［11］等在膽囊癌中表達下調並與膽囊癌增殖、侵襲及化療耐葯等生物學功能相關。這些發現證實microRNA影響膽囊癌進展既能作為促癌也能作為抑癌基因，可作為治療膽囊癌潛在的分子靶點。長鏈非編碼RNA(lncRNA)以RNA的形式在多種層面上（表觀遺傳調控、轉錄調控以及轉錄後調控等）調控基因的表達水平。近年來，lncRNA也被發現在膽囊癌的發生、發展中發揮重要的調控角色。例如，MALAT1［12］、 HOTAIR［13］、 CCAT1［14］等在膽囊癌中作為促癌基因通過調控多種靶分子促進腫瘤的增殖、侵襲及轉移過程。而MEG3、GCASPC［15］等長鏈非編碼RNA分子則在膽囊癌表達下調，上調其表達能夠抑制膽囊癌增殖、侵襲等多種生物學行為，從而扮演抑癌角色。近來，小核仁RNA（snoRNA）也被證實參與膽囊癌進展。例如Qin 等發現snoRA74B在膽囊癌組織中表達升高，下調snoRA74B表達通過抑制PHLPP和 Akt/mTOR通路抑制膽囊癌增殖［16］。目前，環狀RNA在其他腫瘤中發現能夠調控腫瘤的增殖進展，可能為膽囊癌的診療中提供一些線索。
（參考文獻略）
（2017-12-23收稿）
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