同舟共濟十四載，AIS病因初解密——記南京香港脊柱側彎聯合研究中心

來源：南京大學鼓樓醫院 馮振華 徐磊磊

暑往寒來，秋收冬藏。2018年1月6日的古城南京大雪紛飛，但香港中文大學矯形外科及創傷學系的會議室里氣氛卻異常熱烈，一場脊柱側彎學術交流的盛會正在此如約舉行。

14年前，南京大學教授、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院骨科邱勇主任與香港中文大學醫學院矯形外科和創傷學系主任鄭振耀教授約定，以後每年一月份的第一個周末，雙方就青少年特發性脊柱側彎(AIS)疾病研究展開的學術交流會議將持續進行，風雨無阻。

正是這個約定，促成了南京大學與香港中文大學脊柱側彎聯合研究中心的成立，而中心的成立，真正將我國AIS疾病研究方面的兩個頂尖團隊聚合在一起，直面醫學難題、解密AIS發病機制、勇攀科研高峰，從而譜寫出AIS疾病研究攻關的新篇章。

第十四屆聯合中心會議與會者在香港中文大學合影(前排左四：鄭振耀教授，左五：邱勇教授)

直面難題，強強合作

聯合研究中心應運而生

AIS是一種發生於青春發育高峰期的、以女性多見的脊柱畸形，不同國家與地區的AIS發病率波動在1%～4%之間。脊柱側彎對身體的危害非常大，支具治療是目前唯一有效延緩側彎進展的策略，不治療或者治療不當都會導致外觀畸形及功能殘疾，嚴重者將失去生活自理能力，隨著病情加重，可因心肺功能衰竭導致死亡。也有部分患者因此不能面對生活，悲觀、自閉、脫離社會，影響個人和社會的發展。

近半個世紀以來，針對該疾病的臨床和病因學研究持續進行，但人類一直無法破解其病因。由於不了解該病的病因和影響因素，因此無法進行疾病的早期發現和及時防控，最終導致1/4的患者不得不接受手術治療。對醫學工作者而言，找到該疾病的病因以及進展因素，早期發現並阻止其進展，讓青少年免受手術之苦，這份責任猶如泰山壓頂。

秉承民生情懷，彰顯醫者仁心。南京大學邱勇教授領銜的臨床團隊和香港中文大學鄭振耀教授領銜的基礎研究團隊各自長期致力於AIS疾病的治療、研究，在相關領域內各有建樹。進入21世紀，臨床與基礎研究的結合，既是患者的需要，也是科技進步的呼喚，早在2003年，兩個團隊就開展了廣泛合作。

在此基礎上，2006年初，雙方分別向所在的南京大學和香港中文大學提出書面申請，在2006年4月22日在南京正式簽署「南京大學-香港中文大學脊柱側彎聯合研究中心」(簡稱「聯合研究中心」)協議，並正式掛牌成立。

脊柱側彎聯合研究中心在南京成立(左八：鄭振耀教授，左九：邱勇教授)

聯合研究中心的成立，有效地整合了雙方的資源和優勢，達到了臨床與基礎的有機結合。為了全方位深入合作，該中心常年聯合培養博士研究生，互派訪問學者，並每年開展一次學術交流會議。

至今，這樣的學術交流已經成功開展了十四屆，已成為AIS疾病研究在遺傳、生長和代謝、生物力學、骨骼肌肉發育、影像學、流行病學等多個學科領域進行成果分享和思維碰撞的盛會。

2004年第一屆聯合中心會議與會者在香港中文大學合影

抽絲剝繭，砥礪探索

解密AIS的發病機制

由於AIS發病機制複雜且國內外研究有限，因此探尋之路也異常艱辛和漫長。目前全球針對脊柱側彎的病因學研究共有5個團隊，美國有2個，中國、加拿大、日本各1個，中國的研究團隊由邱勇和鄭振耀兩位教授帶領的40餘位臨床科研人員組成。

在兩位教授的帶領下，團隊成員利用先進的雙能量X射線、骨定量超聲、外周定量電腦斷層掃描以及微焦點pQCT等影像和微影像技術，檢測到近1/3的AIS患兒存在著較低骨質密度和異常的松質骨微結構，而且低骨質密度與側彎的進展密切相關。目前，低骨質密度和青少年特發性脊柱側彎的關係已得到國際廣泛認可。

在確立低骨質密度和AIS疾病關係的基礎上，聯合研究中心科研人員進一步抽絲剝繭，抓住骨密度和骨異常多與內分泌因素相關這一線索，又進一步證明AIS疾病的低骨質密度與異常的Melatonin 1B受體及可溶性Leptin受體表達有關。

AIS可能是一個多種致病因素引起的疾病。脊柱的生長潛能直接影響側彎的進展，因此，AIS的生長模式探索及生長潛能的預測，對於病因學的研究和治療方案的制定非常有價值。

聯合研究中心團隊通對測量15204例正常男孩和13047例正常女孩的身高，統計出正常青少年的生長曲線，用來探索AIS患者的生長模式及對生長高峰、生長潛能進行預測，從而可以精確預測脊柱側凸的發展，從而及時恰當干預及避免手術治療。最近，本中心根據拇指骨骺生長發育狀態提出了一個新的骨齡評分系統，研究結果已有兩篇發表於近期《J Bone Joint Surg Am》（雜誌影響因子5.163 ）。

由於AIS遺傳學上一直未能取得突破性進展，為了進一步探索AIS疾病的致病基因，聯合中心團隊寄希望於通過先進的二代測序技術，並結合南京大學鼓樓醫院的大樣本優勢，尋找AIS致病基因。

2012年，中心在國內率先開展全基因組關聯研究，該研究方法通過在全基因組範圍內尋找與疾病相關聯的易感區域，從而尋找AIS疾病的致病基因。

可喜的是，經過3年多的不懈堅持，通過對4000多名AIS患兒和6000多名正常兒童的基因組分析，先後尋找到了6個新的與AIS疾病發生相關的基因，研究成果相繼於2015年、2017年發表在《Nature》子刊《Nature communications》(雜誌影響因子11.329)和《Human Molecular Genetics》雜誌(雜誌影響因子5.340)；該中心同時發現，Wnt/Beta-catenin這個信號通路可能在疾病的發育中扮演著重要的角色。

到目前為止，國際上共發現青少年脊柱側彎疾病的易感基因有十餘個，其中半數以上系邱勇和鄭振耀兩位教授率領的聯合研究中心團隊發現。

除了對AIS的研究，聯合研究中心同時也對Chiari畸形、強直性脊柱炎、I型神經纖維瘤和馬凡綜合征等所引起脊柱側彎或者後凸的病理機制進行著積極探索。

聯合研究中心在國際上首次提出Chiari畸形的「椎旁肌神經支配失衡」理論，該理論對闡釋Chiari畸形導致脊柱側彎發生的病理機制提供了重要的新視角，受到國際多家研究團隊引用。

在分子水平上，他們又進一步揭示了Chiari畸形術後脊柱側凸自發改善的病理機制，此研究結果於2017年發表於《J NeurolNeurosurg Psychiatry》(雜誌影響因子7.350)。

這個40餘人的科研團隊，代表著我國脊柱側彎遺傳學研究的頂級水平，他們將繼續深入解密脊柱側彎的發病機制。

AIS患兒的全基因組關聯性分析圖

勇攀高峰，碩果累累

攻堅之路任重道遠

2018年，聯合研究中心成立已逾12個年頭。長期以來，該中心的每個成員都深切了解所肩負的責任，懷著對生命的敬畏之心，不斷攀登醫學的科研高峰。

自中心成立以來，已獲得國家級或香港政府研究資助局課題30餘項，省部級課題50餘項，先後在國內外各級刊物上發表論文400餘篇，其中SCI收錄200餘篇。近幾年，平均每年發表的高水平SCI論文達30～40篇。

脊柱畸形的臨床治療和相關基礎研究先後摘獲國家科技進步獎二等獎，多次獲得教育部科學技術進步獎、中華醫學科技獎，以及江蘇醫學科技獎等獎項。

在國際上，聯合研究中心的大會發言在國內名列前茅，在近年曆次的脊柱側凸研究學會(SRS)年會，國際脊柱新技術年會(IMAST)和國際脊柱畸形研究學會(IRSSD)等國際脊柱畸形研究相關的會議上，聯合研究中心都受邀就脊柱側彎的最新研究成果進行主題發言。

聯合研究中心在國際學術界得到越來越多同行的認可，已代表了脊柱側彎研究領域的最高水平。

醫者，仁術也。AIS的研究尚有太多難題沒有攻破，聯合研究中心絕不會止步於目前的成就。

2016年，該中心順利申請到國家自然科學基金委員會-香港研究資助局(NSFC-RGC)聯合科研資助基金項目，將對LBX1基因在青少年特發性脊柱側彎發生中的功能機制進一步研究。

該中心的科研人員表示，AIS疾病研究的道路長且阻，甚至荊棘密布：發現疾病根源，了解病理特徵、進展規律，早期普查，總體健康評估，心理關懷，社區支持等。這一切任重而道遠，他們須臾不敢懈怠。

團隊帶頭人簡介

南京聯合中心所長:邱勇教授

邱勇

邱勇,南京大學鼓樓醫院骨科主任，教授，博導。法國國家外科醫學科學院外籍院士，中國醫師協會骨科醫師分會副會長，中國康復醫學會脊柱脊髓專業委員會主任委員，AO-Spine中國區主席，美國脊柱側凸研究會會員(Member of Scoliosis Research Society)，《Eur Spine J》雜誌編委、《中國脊柱脊髓雜誌》副主編、《中國骨與關節外科》雜誌副主編、《中華骨科雜誌》副主編。

香港聯合中心所長:鄭振耀教授

鄭振耀

鄭振耀，中文大學醫學院矯形外科及創傷學系教授兼學系主任，卓敏矯形外科及創傷學講座教授，矯形外科及創傷學進修培訓中心主任，曾任香港中文大學副校長、醫學院副院長，香港骨科學會主席等職務。先後取得英國愛丁堡皇家外科學院、英國格拉斯哥皇家醫學院、愛丁堡皇家外科學院矯形外科專業、香港外科醫學院、香港骨科醫學院、北美外科學院、香港醫學專科學院(骨科)等多個專業學院的成員院士資格。擔任《Spine》《Eur Spine J》《JBMR》《Scientific Reports》等多個雜誌的副主編或編委。

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