食管癌放療穿孔防治研究進展
食管癌是高發的惡性腫瘤之一，其發病率居全國惡性腫瘤第3位，死亡率居第4位。在過去的幾十年中，雖然食管癌的診斷、治療等方面已取得長足的進步，但還遠未達到令人滿意的程度。2012年CROSS研究報道，新輔助放化療後手術較單純手術治療能將中位總生存期從24個月延長到49.4個月，HR＝0.657，95%CI為0.495～0.871，P＝0.003。延長隨訪後進一步證實，新輔助放化療加手術綜合治療能帶來顯著的生存獲益，HR＝0.68，95%CI為0.53～0.88，P＝0.003。由此，新輔助放化療加手術綜合治療已成為胸段食管癌的標準治療方案。對於不可手術的晚期食管癌患者，近距離放射治療也是較好的姑息治療方式並被ESMO和ESGE指南強烈推薦。近年出現的支架與125Ｉ近距離放療相結合的療法———食管內放射治療支架置入術，取得了更好的姑息療效。
隨著放療在食管癌治療中地位的不斷提升，食管癌放療相關併發症及其死亡率也逐漸受到更多的關注。作為消化道嚴重的急症之一，食管穿孔是放療的災難性併發症，雖然發生率較低（2.55%～7.6%），但預後很差，死亡率很高。因為容易繼發難以控制的縱隔感染，進而導致胸腔及全身感染，甚至引發中毒性休克、死亡。為了提高食管癌放療穿孔的認識，以便在臨床工作中做到積極預防、早期診斷、早期治療，減少食管癌放療穿孔發生率，提高穿孔患者生存率，本研究通過查閱文獻資料並結合臨床工作經驗，對食管癌放療穿孔的原因、臨床表現、診斷、治療和預防進行了總結。
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食管癌放療穿孔原因及危險因素
食管癌本身可發生自然穿孔，這主要是因為腫瘤外侵較深，管壁變薄，在吞咽或劇烈咳嗽時管腔內壓力增高導致，尤其是有較大較深的潰瘍時，容易合併局部壞死灶感染，從而引起穿孔。Sun等研究報道，在17例穿孔患者中，11例是深潰瘍型（64.7%）。放療中和放療後穿孔是食管癌穿孔的主要組成部分。鄒濟華等報道外科治療的41例食管癌穿孔患者中，32例系放療後出現。Han等報道20例食管癌穿孔患者中，14例系放療導致。
食管癌放療穿孔主要是因為腫瘤組織消退速度與正常組織的修復速度不均衡所致。腫瘤的消退過快與腫瘤放療敏感性及照射劑量大、速度快有關。腔內型、蕈傘型食管癌對放療較敏感，放療時應警惕穿孔可能。而影響正常組織修復能力的原因有放療後纖維化，局部血液供應差，合併感染，局部大量炎性細胞滲出。食管癌放療後局部組織水腫，加上食管癌患者免疫功能減退，容易繼發白色念珠菌等真菌感染。食管念珠菌病，尤其是壞死性真菌性食管炎，極易導致食管穿孔。
Chen等回顧性分析322例食管癌放療患者臨床資料，研究了食管癌放療中和放療後出現食管穿孔的危險因素。結果顯示，食管癌放療穿孔的危險因素有二程放療、囊外淋巴結累及食管、總生物劑量＞100Gy、T4、年齡＜60歲、同步放化療、卡氏評分＜70，其中，前5個因素在多因素分析中也差異有統計學意義。Chen等研究了食管癌根治性放化療或放療後複發者進行補救性手術治療、放化療或最佳支持治療的療效對比分析，共納入95例患者。51例接受了手術治療，36例接受了放化療，另外8例只接受了對症支持治療。結果顯示，對症支持治療組生存率顯著低於手術組和放化療組（P＝0.018），而手術組和放化療組之間差異並無統計學意義（P＝0.697），但放化療組食管氣管瘺或食管穿孔發生率高達19.4%。Zhou等回顧性分析了多家醫院食管癌根治性放化療後局部複發的患者（114例）進行二程放療（55例）對比不放療（59例）的療效，發現二程放療能提高生存率，但食管癌穿孔/瘺的發生率高達20%（11/55）。何斌等研究報道，對45例食管癌放療後局部複發患者採用再程調強放療，結果42例完成放療，其中5例出現食管穿孔並死亡，發生率為11.9%。均高於食管癌放療穿孔總體發生率。因此，對於二程放療患者，放療過程中應嚴密觀察放療反應，謹防食管穿孔。
食管癌近距離腔內放療也是穿孔的高危因素之一。因為病變食管壁脆弱，腔內放療的導管堅硬，操作不慎很容易並發穿孔。對於有放療史的複發性食管癌患者，穿孔發生率更高。WongHeeKam等回顧性評估了有放療病史的複發性食管癌患者採用高劑量腔內近距離放療（5～7Gy/次，4～6次）的效果，結果顯示高劑量腔內放療也許可以作為一種有效的挽救療法，但也有一定風險，穿孔發生率達13%。
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診斷
食管穿孔的臨床表現缺乏特異性，因此容易漏診或誤診。常見的癥狀有胸痛、咳嗽、嗆咳和發熱等。進行性加劇的胸骨後或背部劇烈疼痛是食管癌穿孔的主要徵兆，臨床醫生常對此認識不足而單純予止痛處理。但並非所有患者都有典型的胸痛癥狀，合併糖尿病者可由於神經病變而感覺遲鈍，出現無痛性食管穿孔。食管-氣管（支氣管）瘺可出現咳嗽或嗆咳，臨床醫生易誤診為放射性氣管炎而單純予霧化止咳等對症治療。消化道細菌可經食管瘺口迅速進入縱隔或肺部，引起縱隔炎、食管周圍炎或肺部感染而發熱，形成縱隔膿腫時可伴有高熱。血常規檢查可見白細胞尤其是中性粒細胞顯著升高。值得注意的是，當穿孔造成食管主動脈瘺時，可出現Chiari三聯征，即胸骨後疼痛、信號性嘔血、無癥狀期後大出血。此病異常兇險，如早期診斷，可爭取儘快手術治療，但搶救成功率極低。
食管穿孔的診斷並不困難，可通過常用的輔助檢查如食管X射線檢查（泛影葡胺造影）、食管CT等明確診斷。食管泛影葡胺造影可見造影劑分流入胸腔、縱隔、氣管、主支氣管和支氣管，可見單側或雙側支氣管樹狀影，縱隔影增寬，邊緣模糊，甚至可見單側肺萎縮及氣液平。食管穿孔的CT徵象有食管周圍縱隔的軟組織中有含氣影，食管周圍的縱隔或胸膜腔內有膿腔形成，食管內充氣伴相鄰的縱隔或縱隔旁有積氣積液影。胸腔穿刺術時抽出有臭味的胸腔積液並含有胃內容物或食物殘渣、口服亞甲藍後抽出藍染的胸腔積液、胸腔積液生化檢查示澱粉酶增高及pＨ值＜6.0，也是食管穿孔徵象。
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治療
食管癌放療穿孔的一般處理原則是儘早閉合瘺口，禁食，控制感染，抑酸，充分營養支持，維持水、電解質及酸鹼平衡。閉合瘺口的具體方法有手術治療、介入治療。
3.1手術治療
食管穿孔是食管癌放療的嚴重併發症，以往常採用保守療法，效果欠佳。近年來，隨著外科技術水平的提高及圍手術期重症監護條件的改善，手術越來越常用，因為既可切除病灶，清除胸腔內的污染源，還可清洗胸腔，減少胸腔內菌落數，為控制胸腔內感染創造有利條件。而且，手術可恢復消化道連續性，明顯延長患者生存期，提高生活質量。王衛傑等報道對40例食管癌放療後穿孔患者行食管胃部分切除食管胃頸部吻合術治療，效果較好，術後食管穿孔相關癥狀緩解。鄒濟華等亦報道對41例食管癌穿孔患者進行外科治療，結果36例獲得成功，康復期能經口進食，生活自理。
但由於食管癌放療穿孔患者一般體質較差，組織癒合能力欠佳，加上放療對正常組織器官的不良反應，術後可出現較多併發症，常見的有吻合口瘺、切口感染、胸腔包裹性膿胸、重症肺炎、呼吸衰竭、心律失常、心臟驟停、應激性消化道大出血和喉返神經損傷等。因此，要嚴格把握手術適應證，慎重選擇患者，正確選擇手術術式，積極防治併發症，提高手術成功率。
食管癌放療穿孔的預後因素包括穿孔時間、破口大小及部位、縱隔及胸腔污染程度、患者年齡和營養狀態等。食管癌放療穿孔的具體治療方法應充分考慮這些因素後綜合決定。其中，穿孔時間是最為重要的因素。deAquino等研究顯示，穿孔＜12ｈ的手術成功率高，11例術後均未出現併發症；12～24和24～48ｈ的13例均發生併發症，但經對症治療後好轉，未出現併發症相關死亡病例；而＞48ｈ的7例均發生併發症而且全部死亡。對於穿孔發生在＜24ｈ的，應積極開胸一期修補裂口，盡量沖洗徹底，引流通暢，提高療效；穿孔時間＞24ｈ的，處理尚有爭議。有研究認為穿孔時間過久，瘺的發生率過高，因而建議保守治療或二期修復；也有研究認為，只要食管腔內的感染得到有效控制，即使＞24ｈ也可進行一期修復；穿孔時間＞48ｈ的，術後死亡率顯著增加，不建議進行手術治療。但穿孔時間並不是決定手術成功與否的唯一因素，還要綜合考慮穿孔後食管壁炎症水腫及縱隔、胸腔內感染程度等情況。對於不宜或拒絕手術修補瘺口的食管穿孔患者，可採取胃腸造瘺術這種保守的手術療法，改善患者的營養狀態。
3.2介入治療
3.2.1食管內覆膜金屬支架置入術
覆膜金屬支架自20世紀90年代引入以來，已迅速有效地應用於良惡性食管狹窄及食管瘺。其不僅是治療食管癌性狹窄的重要姑息療法，可以迅速改善吞咽困難等梗阻癥狀。還是治療食管穿孔的重要措施之一，它既可以封閉瘺口，又能保持食管管腔通暢，從而達到改善營養攝入、提高生活質量、改善預後的目的。目前食管癌放療穿孔患者多採用這種方法。對於食管縱隔瘺導致縱隔膿腫的患者，還可先置入5F直頭側孔導管抽吸沖洗引流膿液，再置入覆膜支架封堵瘺口，並配合抗感染治療，效果良好，可迅速改善高熱、胸背部疼痛等癥狀。
但支架置入不僅費用較高，而且有很多可怕的併發症，如不適感強、胸痛、支架移位、食管出血和食管再穿孔等。這些併發症嚴重影響療效，甚至危及生命，因此越來越受到臨床的重視。其中，食管大出血是致命的併發症。食管支架引起出血主要是因為支架增加了瘺口張力，同時瘺口周圍的組織壞死、炎症、水腫、脆性增加，加上血管搏動對食管壁的反覆摩擦，從而導致撕裂並大出血。在Chen等的研究中，18例放療穿孔的患者中，11例接受了自膨式覆膜金屬支架置入術，結果3例出現大出血並死亡，發生率為27.3%。Shan等報道25例食管癌放療後穿孔患者接受了自膨式覆膜金屬支架置入術，結果4例出現大嘔血並迅速死亡，發生率為16%。Han等分析了食管癌穿孔縱隔膿腫進行支架植入術治療的20例病例，其中6例大出血死亡，發生率為30%。
因此，為了提高食管支架的療效，減少併發症，降低術後死亡率，建議應注意選擇適宜的患者，上段者不宜放支架，因為支架置入後易移位滑脫，且患者感覺極其不適；支架上緣不超過第7頸椎水平（支架上緣與梨狀隱窩下緣的距離＞2.0cm），以便順利置管並減少對會厭功能的影響，避免壓迫氣管；選擇恰當型號及直徑的支架，並準確放置，支架應超過瘺口上緣30～40mm，下緣20mm，以減少支架滑脫的發生率。
3.2.2鼻飼營養
鼻飼營養是一種姑息的腸內營養支持療法，操作簡便，經濟有效，對提高患者的生活質量、延長生存期有一定價值。對於不願意或不能接受其他療法的食管癌放療穿孔患者，可考慮這種方法。對於食管縱隔瘺導致縱隔膿腫的患者，可先置入5F直頭側孔導管抽吸沖洗引流膿液，再置入鼻飼營養管，以改善發熱等癥狀。
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預防
食管癌放療穿孔是放療的嚴重併發症，可發生於放療中、放療後，是導致治療失敗和致死的主要原因。因此，在實施放療前、放療中和放療後，都應注意積極預防。放療前，應注意識別穿孔的高危患者，二程放療、囊外淋巴結累及食管、總生物劑量＞100Gy、T4、年齡＜60歲、同步放化療、卡氏評分＜70分等都是穿孔的高危因素。X射線片提示有穿孔前徵象（如尖刺、龕影等）時，放療劑量在達到腫瘤有效劑量的前提下盡量降低。放療中：加強抗感染，促進正常組織修復；加強營養支持治療，糾正貧血，改善食慾；動態觀察，每周複查食管鋇餐透視，觀察穿孔徵象的變化。放療後：繼續加強營養，定期複查鋇餐透視或食管CT，如有水腫等感染表現，應積極抗感染治療。Saito等報道1例食管癌放療後壞死性真菌性食管炎患者，經過積極抗真菌治療，有效避免了食管癌穿孔的發生。如有咳嗽、胸痛等不適應及時就診。
對於放化療前因梗阻而置入支架的患者，在放化療結束後可考慮取出支架，減少穿孔發生率。Laquiere等開展了一項前瞻性隨機對照多中心研究評估放化療後取出支架的安全性。結果表明，食管癌放化療後取出支架是安全可取的，在放化療前或放化療過程中置入支架可顯著改善吞咽困難癥狀，提高飲食營養質量，而放化療結束後取出支架有助於評估放化療療效，且可減少支架長期置入的相關併發症。對於放療後的複發性食管癌患者，支架置入術的穿孔發生率增加，需要謹慎採用，尤其是放療支架置入術。Liu等對比了置入普通自膨式支架和內置放射性125Ｉ粒子的放療支架2種方式的預後差異，結果發現放療支架可能增加穿孔和出血風險，建議慎用於複發性食管癌患者。總之，食管穿孔多有先兆，正確、及時的處理可防止部分穿孔的出現。
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結語
放射治療是食管癌的主要治療方式之一，食管穿孔是食管癌放射治療的嚴重併發症之一，死亡率高。因此，在臨床工作中，要重視食管癌放療穿孔的預防，對於有二程放療、囊外淋巴結累及食管、總生物劑量＞100Gy、T4、腔內放療等危險因素的人群，要加強營養支持，糾正貧血，密切觀察放療反應。對出現胸痛、咳嗽等癥狀者，應高度警惕穿孔可能，儘早干預，必要時停止放療。對懷疑穿孔者，可行泛影葡胺造影、食管CT等檢查，儘早明確診斷，爭取儘快手術修補瘺口。若不能手術治療，可以採取覆膜支架置入術、胃腸造瘺術或鼻飼營養等姑息療法（若已形成縱隔膿腫，可先置入導管引流），改善患者營養狀況，提高生活質量，延長生存期。
轉自：腫瘤醫學論壇
來源：中華腫瘤防治雜誌. 2017，24（7）
作者：曾海燕 袁雙虎 孟雪 於金明（山東省醫學科學院，山東省腫瘤醫院）
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