Nat Med：精準靶向氨基酸代謝，讓癌細胞餓到不能自理！
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來自范德華大學醫學中心（VUMC）的研究人員首次表明一種可以抑制谷氨醯胺攝取的小分子抑製劑可以使腫瘤細胞飢餓並阻止其生長。
圖片來源：范德華大學
他們的突破性發現於近日發表在Nature Medicine上，為開發靶向癌細胞代謝的顛覆性療法奠定了基礎。
「癌細胞呈現出獨特的代謝特性，使得我們可以從生物學上區分它們，」研究通訊作者、范德華分子探針中心的Charles Manning博士說道。「腫瘤細胞獨特的代謝特點給我們帶來了很多使用化學、放射化學和分子影像開發新型診斷和治療方法的機會。」
谷氨醯胺是細胞多種功能必不可少的必需氨基酸，包括生物合成、細胞信號和保護免受氧化應激傷害等。由於癌細胞比正常細胞分裂更快，因此它們需要更多的谷氨醯胺。
一個叫做ACST2的蛋白石是將谷氨醯胺運輸到癌細胞內的主要運輸體。ACST2水平升高與多種癌症預後較差有關係。而沉默癌細胞的ACST2可以產生顯著的抗癌效應。
VUMC的研究團隊更進了一步：他們開發了首個針對谷氨醯胺運輸體的強力小分子抑製劑：V-9302。通過V-9302抑制體外及小鼠模型中生長的腫瘤細胞表達ACST2可以顯著減緩癌細胞生長及增殖，增加氧化應激損傷及癌細胞死亡。
「在運輸體水平靶向谷氨醯胺代謝是一種具有潛力的精準癌症治療手段。」作者總結道。
然而，「為了針對依賴谷氨醯胺的病人用藥，這種新的抑製劑需要可信的生物標記物，」他們說道。這是因為腫瘤對V-9302的反應更多地依賴於ACST2的活性，而不是該基因的表達。
幸運的是，可以開發新型PET探針通過檢測腫瘤細胞與正常細胞谷氨醯胺代謝速度來檢測腫瘤。
VUMC正在進行5項臨床試驗以確定這種叫做18F-FSPG的新型PET探針是否可以檢測到肺、肝、卵巢和直腸的腫瘤。Manning及其同事也正在將其他檢測谷氨醯胺代謝的PET探針，如11C-谷氨醯胺推向臨床。
通過將放射性核素連接在V-9302上，Manning的課題組還能夠觀察到化合物是否達到了其靶標部位——谷氨醯胺高代謝的腫瘤部位。
「不得不說這是令人興奮的，」Manning說道。「如果我們能夠基於一個特定藥物開發PET造影劑，那麼將幫助我們預測哪些腫瘤可以富集藥物，以及在臨床上是否具有價值。這對於可視化精準腫瘤治療而言是非常重要的。」
格拉姆癌症中心目前正在資助manning開發的所謂治療診斷學手段——治療學和診斷學的結合。
原始出處：
Pharmacological blockade of ASCT2-dependent glutamine transport leads to antitumor efficacy in preclinical models, Nature Medicine (2018). nature.com/articles/doi:10.1038/nm.4464
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