FDA和EU的互認協議—您需要知道的內容
編譯:王琳琳
校對：王宏偉
瀋陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心
「
長期以來，達成互認協議（the Agreement on Mutual Recognition, MRA）一直是美國和歐盟監管機構的目標，即美國FDA和歐盟監管機構相互認可並依賴彼此藥品生產場地的GMP檢查。通過互認協議，各方監管機構可以避免重複檢查，從而節約必要的資源，將重點放在其他更需要監管的場地上。1998年，美國和歐盟簽署了互認協議。然而，這份協議並沒有得到充分執行，以至於互認GMP檢查結果的設想停滯多年。
」
直到2012年，《食品與藥品安全和創新法案》（Food and Drug Safety and Innovation Act ,FDASIA）的通過再次點燃了互認協議的希望，因為其明確規定，當國外的藥品監管機構「有能力」進行等同於美國標準的檢查時，FDA可以接受外國檢查員的檢查結果。繼FDASIA之後，FDA和歐盟之間的談判又重新開始。這些努力最終使得美歐雙方在2017年對1998年版美國—歐盟MRA的部分附件進行了歷史性修訂。
協議內容是什麼？
修訂後的MRA一旦得到充分實施，無論是由歐盟監管機構還是FDA執行檢查，都將被允許利用對方在GMP檢查期間獲得的檢查報告和其他相關信息，確定即將檢查的場地是否符合本國的法定和監管要求。如果FDA或歐盟認為有必要，則可以要求提供額外信息或進行進一步檢查以確定場地的狀態。
該協議主要適用於美國和歐盟境內的場地。換句話說，歐盟國家將檢查本國境內的場地，FDA將檢查美國境內的場地。根據MRA的規定，歐盟和FDA同意互認檢查結果，意味著他們可以選擇不對對方國家的場地進行檢查，但FDA和歐盟仍保留隨時檢查對方國家場地的權利。該協議還使得美國和歐盟可依據互認的檢查結果對歐美以外國家的生產場地進行檢查，隨著時間的推移，預計該協議的使用頻率可能會慢慢增長。
修訂後的MRA涵蓋絕大多數藥品，包括臨床試驗用藥品(investigational products)，成品藥品（包括醫用氣體、放射性藥品、作為藥品管理的草藥(herbal products regulated as medicines)和順勢療法藥品(homeopathic products)），某些已上市的生物製品（特別是治療性生物技術衍生物(therapeutic biotechnology-derived products)和變應原性藥品(allergenic products)），過程原料(in-process materials)和中間產物(intermediates)，活性藥物成分或原料藥物(bulk drug substances)。獸葯、疫苗和血漿衍生物並未列在協議範圍內，但文件要求，以後要考慮將這些產品納入其中。
雖然修訂後的MRA涵蓋了監督檢查和批准前檢查的內容，但在最初幾年，其仍主要用於監督檢查。美國FDA已經表示，由於需與審評期限保持一致的特殊要求（如特殊的申請截止日期和對產品的特別關注），FDA不可能總是依賴歐盟監管機構的檢查結果。
FDA和歐盟將各自根據監督檢查中獲得的事實依據來確定後續的必要行動。例如，如果歐盟監管機構在進行檢查後採取諸如強制性進口警示的措施，則FDA可以根據歐盟監管機構的檢查情況選擇是否採取類似措施，而FDA無需進行後續檢查。然而，當FDA考慮採取司法介入的重大執法行動（例如永久性禁令的認同命令）時，就有必要根據歐盟的檢查情況對事件的原因進行調查，因為採取上述行動需要FDA投入大量資源。
協議生效前需要做些什麼？
雖然協議框架已經確定，但是在全面實施之前還有一些重要的事情需要注意。協議要求在依賴對方檢查結果之前，FDA和歐盟應對雙方監管機構進行能力評估，並保證監管體系相同。「有能力」並不意味著歐盟和美國的監管機構具有相同的檢查程序。因此，歐盟和美國FDA正在確定對方國家是否：
1 有對GMP標準進行檢查的法定權力；
2 以合乎道德的方式處理利益衝突；
3 評估並減低風險；
4 對其境內的生產場地進行適當監督；
5 獲得足夠的資源並加以利用；
6 聘用訓練有素的、合格的檢查員，以識別出可能導致患者受到傷害的生產行為；
7 擁有保護公眾免受劣質藥物傷害的必要監管措施。
2017年6月，歐盟委員會宣布已經對美國監管機構的能力進行了評估。但由於FDA必須對歐盟28個成員國監管機構的能力進行評估，因此自然會花費更長的時間。但至2017年11月，FDA已對奧地利、克羅埃西亞、法國、義大利、馬爾他、西班牙、瑞典和英國這8個國家的監管機構進行了能力評估，並對上述國家的檢查能力表示認可。MRA要求FDA在2019年7月之前要完成對所有28個歐盟成員國監管機構的評估。
但英國脫歐可能會使問題複雜化。英國將於2019年3月30日正式脫離歐盟。一旦脫離歐盟，英國將不在協議的範圍之內。但美國FDA已經表示，其將與英國藥品和醫療保健產品監管局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency ,MHRA）展開合作，對兩國之間現有的所有協議進行審查，以確定是否需要因英國脫歐而重新談判。MRA將可能成為這一談判過程的重要內容。
協議會產生什麼影響？
在許多討論修訂MRA必要性的公開聲明中，FDA認為MRA的修訂對於在印度和中國等地區進行檢查是有必要的。近年來，這些地區的製藥企業數量大幅增加，需要進行更多的監督。FDA局長Scott Gottlieb博士指出：「通過與這些國家展開合作，我們可以創造更高的效率，更好地實現公共衛生目標，同時依靠我們同事的專業知識，將資源重新整合到高風險國家的檢查上。」[1]
為了說明這一點，FDA指出，對位於歐盟境內的印度或中國製藥企業的生產場地檢查會參考官方行動（Official Action Indicated ,OAI）的檢查結果。FDA會將此作為衡量風險的指標，因為OAI意味著檢查中發現了不合規情況，並且FDA會對其採取監管或行政處罰措施，如在網上發布警告信、聽證會通知名單以及FDA排除名單（個人或企業被排除在製藥行業外，既不能為製藥公司工作也不能為製藥公司提供諮詢或服務）等。在檢查這些數據時，FDA注意到，自2011年以來，印度和中國的生產場地數量不僅大幅增加，而且「被歸類為OAI檢查結果的數量幾乎是歐盟和美國場地的三到四倍。」[2]
註：FDA檢查結果分類：
NAI（No action indicated）沒有行動，表示沒有問題，無需採取措施；
VAI（Voluntary action indicated）自願行動，有一些問題，自願採取措施；
OAI（Official action indicated）官方行動，官方正式通知有問題，需採取官方措施如警告信等。
因此，MRA對特定企業的影響可能取決於其場地的位置和來源。FDA可能會對美國和歐盟28個成員國的生產場地減少重複檢查，從而節省FDA和歐盟監管機構的檢查費用。
FDA和歐盟欲將其資源從檢查對方的生產場地轉移到檢查美國和歐洲以外國家的生產場地需要一定時間。但在接下來的三到五年內，製藥企業應能預期FDA和歐盟將大幅增加在印度、中國和世界其他地方進行檢查的檢查次數。因此，在印度和中國境內擁有生產場地的企業應該為接受檢查做好準備。
參
考
文
獻
[1] FDA News Release, FDA takes unprecedented step toward more efficient global pharmaceutical manufacturing inspections, October 31, 2017.
[2] Dara Corrigan, Acting Deputy Commissioner for Global Regulatory Operations and Policy, U.S. Food and Drug Administration; remarks made at the Food and Drug Law Institute 2017 Annual Conference, Washington, D.C., May 5, 2017
文章來源：https://www.lifescienceleader.com/doc/the-fda-eu-mutual-recognition-agreement-what-you-need-to-know-0001
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