Nature新突破：更好抗精神病藥物的可能

對於精神分裂症、雙相情感障礙和自閉症譜系障礙患者來說，雖然抗精神病藥物是最廣泛使用的藥物之一，但它們往往會產生嚴重的副作用，因為藥物與其他數十種大腦受體相互作用。而現在，UNC醫學院和加州大學舊金山分校(UCSF)的科學家們已經解決了與抗精神病藥物利培酮結合的多巴胺2受體（DRD2）的首個高解析度晶體結構，為藥物開發人員、精神病學家和神經科學家提供了一個期待已久的工具。

研究概況

該研究發表在《自然》雜誌上，研究人員選擇性地激活DRD2，從而潛在地限制一系列嚴重的抗精神病藥物副作用，如體重增加、焦慮、頭暈、嚴重的消化問題、激越等等。

研究作者Bryan L. Roth博士說，「如果我們想要創造更好的藥物，第一步就是在高解析度的細節中看到D2受體與藥物緊密結合時的樣子。我們現在有了這個結構，我們正在探尋新的化合物，希望能幫助數以百萬計需要更好治療的人們。」

圖 與抗精神病葯利培酮結合的多巴胺2受體的全部化學結構

市場上大約30%的藥物會激活細胞表面的g蛋白偶聯受體，並觸發細胞內的化學信號，從而產生治療效果。對於抗精神病藥物，一種作用是減輕精神分裂症、雙相情感障礙和許多其他精神疾病的精神病癥狀。不幸的是，由於科學家並不了解大腦中許多不同類型受體之間的結構差異，因此大多數藥物不能僅僅靶向一種受體；它們不僅與DRD2相互作用，還與其他多巴胺、5-羥色胺、組胺和腎上腺素能受體相互作用，導致嚴重的副作用。

DRD2已經進行了30年的廣泛研究，但直到現在，研究人員還缺乏一個高解析度的DRD2結構。利培酮是一種常用的抗精神病藥物，它被FDA批准用於精神分裂症，雙相情感障礙和自閉症譜系障礙。利培酮也是為數不多的獲准用於兒童的非典型抗精神病藥物之一。

Roth博士說:「有了這個高解析度的結構，我們預計會發現與DRD2相互作用的化合物，對於更大的治療作用和更少的副作用而言，這些化合物具有特定的重要性。」

DRD2蛋白與藥物結合的可能

通常，科學家們使用一種叫做x射線晶體學的技術來解決蛋白質的化學結構。他們利用實驗方法誘導蛋白質凝結成一個緊密排列的晶格，然後在晶體中發射x射線，最後通過產生的衍射圖樣計算蛋白質的結構。然而，讓DRD2蛋白與一種與它結合的藥物結晶，幾十年來都是不可能的，因為受體是出了名的易變的蛋白質——小的、易碎的，而且它們與化合物結合時經常會運動。

為了克服技術上的挑戰，Roth博士和UNC的同事，在幾年的時間裡進行了一系列的艱苦的研究，讓DRD2在與利培酮緊密結合的過程中結晶。一旦他們獲得了高解析度圖像，就可以看到利培酮以一種完全意想不到的方式與DRD2結合。

未來應用

研究人員認為，我們可以看到類似的受體(如多巴胺D4受體和DRD2)之間的結構差異，依此設想出一種新的方法，來製造只與DRD2結合而不與其他大腦受體相互作用的化合物，以創造更安全、更有效的治療方法。抗精神病藥物的副作用包括錐體外系癥狀，如帕金森氏不隨意肌肉運動。既然我們已經解決了利培酮和DRD2的結構，我們就知道如何避免這些副作用了。

對於大量的病人來說，藥物治療是有效的。但我們缺乏關於抗精神病藥物與受體結合的知識，這阻礙了創造更有效藥物的進程。解決與利培酮結合的DRD2的高解析度晶體結構，是為精神分裂症和相關疾病創造更安全、更有效的藥物的第一步。

參考文獻

ShengWang, Tao Che, Anat Levit, Brian K. Shoichet, Daniel Wacker, Bryan L. Roth.Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drugrisperidone. Nature, 2018; DOI: 10.1038/nature25758