兩隻猴界小鮮肉，為何能享有如此高的世界級流量？
要數當下生物圈勢頭最勁的網紅，那真是非萌萌噠克隆猴莫屬了。中中、華華的橫空出世，一時間刷爆了微博和朋友圈，堪稱猴界流量小鮮肉。要說究竟是什麼讓他們成為當仁不讓的當紅炸子猴？我們就要從什麼是克隆技術談起了。
生物圈新晉網紅：中中和華華。| 圖片來源：中科院孫強和蒲慕明
什麼是克隆技術？
從廣泛的意義上來說，克隆指的是製造兩個或多個完全相同的個體。許多人是從克隆羊多莉開始了解到克隆技術的，但實際上，克隆現象廣泛的存在於自然界之中，同卵雙胞胎便是一個例子。在實驗室里的「人造克隆」，則主要依靠兩種技術手段：
I
人造雙（多）胞胎
受精卵在其早期分裂的時期（通常在卵子授精的第一天），有時會自然地分離為兩個或多個胚胎，這些分離開來的胚胎走上各自獨立發育的道路，最終各自形成獨立的生物個體。這就是雙（多）胞胎的由來。人造雙（多）胞胎克隆技術利用相同的原理，在培養皿中人為地把發育早期的胚胎分離成多個，再分別發育，得到與受精卵相同的克隆體。這是一種相對簡單的實驗技術。但其局限性也十分明顯，比如必須依賴受精卵的形成，人工分離的時間窗口短，還有早期胚胎細胞數目很少不能無限制的分離克隆等等。
II
體細胞核轉移
於此相比，體細胞核轉移技術則不受實驗材料來源的限制，一個生物體上的細胞數量之多，雖不可謂「取之不盡用之不竭」，也可算是不可勝計了。另外時間上也要靈活的多，不必依賴受精卵的產生。因此意義更為重大。轟動一時的克隆羊多莉，還有這次的中中，華華就是利用此技術誕生的。
體細胞核轉移技術原理的關鍵在於一個細胞的中最重要的細胞器之一——細胞核。細胞核是一個細胞中含有遺傳物質（DNA)的部位，它對於一個細胞的功能形態，生長代謝有著至高無上的指導作用。細胞核內的DNA儲存著有關於這個生物的全部信息，可以說得到了細胞核，便得到了複製這個生物所需的藍圖。
那麼「體細胞」又是指什麼呢？這裡的體細胞主要指生物個體內除了精子和卵子的細胞。一個生物體內的所有細胞都含有相同的DNA序列。也就是說體細胞的細胞核與受精卵的細胞核在遺傳信息的內容上沒有本質區別。體細胞的細胞核也可以在適當的條件下代替受精卵的細胞核來指導胚胎的生長發育長成一個成熟的個體。這便是克隆的理論基礎。
為了製造克隆猴，研究人員需要把一隻成體猴體細胞的細胞核取出來，再把母猴卵細胞的細胞核棄之不用，反而將成體細胞核轉移進去。經過精密的調整以後，具有新細胞核的卵細胞變得好像一個全新的受精卵。這個「人造受精卵」被植入代孕母親體內，在其中生長發育，直到克隆猴寶寶的出生。
如何用體細胞核轉移克隆一隻靈長類動物。| 圖片來源：The Telegraph
那麼克隆猴寶寶究竟與自然受精產生的猴寶寶有什麼不同呢？自然情況下產生的受精卵是由卵子和精子結合而成的，具有一半來自父親一半來自母親的遺傳信息，猴寶寶長得既像爸爸又像媽媽。而克隆猴寶寶的遺傳信息則全部來自於體細胞核的捐獻猴，結果自然是和這名捐獻猴長得一模一樣。也就是這名捐獻猴的克隆體。
從克隆羊到克隆猴，為何歷經了這麼久？
克隆的原理說起來簡單做起來難。體細胞和受精卵的DNA序列雖然相同，但帶有的化學標記卻截然不同。這些附加在DNA或者與之緊密纏繞的組蛋白上的化學標記叫做表觀遺傳標記。通過它們，細胞便能在不改變DNA序列的情況下控制基因的開關。在精卵結合的過程中DNA上的表觀遺傳標記被「重新設置」到一個比較原始的狀態，以便在胚胎分化成各組織器官的過程中控制基因的表達。而克隆猴的一個重大難點就是體細胞DNA表觀遺傳的不完全重置，體細胞核在被放入卵細胞後仍「忘不掉」自己原來的化學標記，自然沒辦法在自己嶄新的崗位上發揮作用。這次的中中、華華的成功誕生，很大程度上要歸功於研究人員引入的表觀遺傳調節劑，這些調節劑好像一碗「孟婆湯」，擦掉了體細胞核基因上的部分關鍵表觀遺傳修飾，從此沒有「前世」，只有「今生」，乖乖地待在卵細胞內指導胚胎的發育。
除此之外，各種具體技術操作性的難題也要一一化解。根據此研究項目的領導者之一的孫強的介紹，從去核到融合，每一步都經過了千百次的練習才將對細胞的傷害降低到最小。克隆猴的技術突破，實在是建立在熟能生巧，堅持不懈的基礎上的。
意義在哪？
此次體細胞克隆猴的技術突破意義重大，主要在於極大地增加了利用非人靈長類動物作為實驗模型的可能性。
目前百分之九十五的基礎科學研究和藥物研發，都在使用小鼠作為實驗模型。但無法迴避的事實是小鼠無論在解剖結構還是生理特性都與人類相差巨大。這種差異在腦科學的研究方面更是顯而易見——鼠腦與人腦在複雜程度上實在不可同日而語。在這個方面，利用與人類更為接近的猴子作為實驗對象就要理想的多。但是在原有的技術條件下，不同實驗猴的遺傳背景非常複雜而且很難控制，個體差異很大，因此加大了實驗的難度。克隆猴遺傳背景相同，縮小了實驗組和對照組的差異和干擾，有助於提高實驗效果、縮小實驗樣本。
近些年CRISPR-Cas9技術的突破性進展，幾乎已經把基因編輯提高到了一個只有想不到，沒有做不到的程度。這對於克隆猴無異於如虎添翼，有助於疾病模型的儘快的建立。我國在這一領域的技術突破，給國內的生物醫藥行業的發展創造了機遇。據中科院刊報道，科學家們已試圖在克隆猴的技術基礎上建立非人靈長類動物模型研發基地和產業鏈。開發克隆猴品系，向全球科研和醫藥公司出售基因編輯猴品種。主要用於神經疾病方面的研究以及免疫缺陷，腫瘤等。
不可忽視的是，實驗用猴費用高昂，並非每個實驗室都負擔的起。並且猴子繁殖力低，傳代時間長，一隻幼猴從性成熟到懷孕生育要幾年的時間。體細胞克隆猴雖然大大縮短了得到時間（一年之內）， 但是取卵成本高，克隆成功率低，估計短時間內並不會取代小鼠作為科研界第一模式生物的地位。優化克隆技術，提高成功率，還要對錶觀遺傳做進一步的研究是目前最緊要的任務。期待萌萌的克隆猴能為科學研究做出更大的貢獻，再次刷爆朋友圈呀！
「咬手」以盼！ | 圖片來源：中科院孫強和蒲慕明
撰文：李萌（劍橋大學生物化學博士）
參考鏈接：
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30057-6
http://learn.genetics.utah.edu/content/cloning/
http://www.cas.cn/yw/201801/t20180125_4633576.shtml
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