Nature：揭示為何看似影響所有細胞的基因突變僅導致面部特異性的出生缺陷

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在美國，每750名出生的嬰兒中，大約就有1人患有某種顱面畸形，約佔所有出生缺陷的三分之一。

圖片來自Chelsea Turner/MIT。

很多顱面缺陷是由「管家」基因發生的突變引起的，其中管家基因是細胞中的基本功能（如蛋白合成，DNA複製）所必需的。身體中的所有細胞都需要這些基因，因此科學家們長期以來一直想要知道為何這些突變會在面部組織中特異性地產生缺陷。

如今，在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院和斯坦福大學的研究人員現發現一種這樣的突變導致在特雷徹-柯林斯綜合征（Treacher-Collins Syndrome）中觀察到的面部畸形，其中特雷徹-柯林斯綜合征在嬰兒中的發病率為1/150000～1/2500，導致未充分發育的面部組織，特別是在下顎和面頰。相關研究結果於2018年1月24日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Tissue-selective effects of nucleolar stress and rDNA damage in developmental disorders」。論文通信作者為斯坦福大學化學與系統生物學系教授Joanna Wysocka。

這些研究人員發現形成臉部的胚胎細胞對這種突變更為敏感，這是因為作為對應激作出的反應，它們更容易激活一種誘導細胞死亡的通路。該通路受到一種被稱作p53的蛋白的調節。這些新的發現首次表明科學家們確定了在胚胎髮育期間，管家基因中的突變在如何產生組織特異性的影響。

論文第一作者、麻省理工學院生物學助理教授 Eliezer Calo說，「我們能夠在分子水平上降低用於製造所有細胞中的核糖體的通用調節因子存在的問題如何導致特定的細胞類型出現缺陷。」

從突變到疾病

特雷徹-柯林斯綜合征是由編碼聚合酶的組裝和功能所需的蛋白的基因發生突變引起的。這些被稱為TCOF1、POLR1C和POLR1D的蛋白負責轉錄組成核糖體的蛋白的編碼基因。核糖體對所有的細胞都是至關重要的。

Calo說，「我們試圖理解的問題是，當身體中的所有細胞都需要核糖體發揮作用時，製造核糖體所需的組分發生突變如何導致顱面缺陷呢？在這些情況下，你會期待身體中的所有細胞類型將會同樣地受到影響，但實際情形並非如此。」

在胚胎髮育期間，這些突變特別影響一類形成面部的被稱作顱神經嵴細胞的胚胎細胞。這些研究人員已知道這些突變會破壞核糖體的形成，但他們並不知道這是如何精確發生的。為了研究這個過程，他們對斑馬魚和非洲爪蟾的幼體進行基因改造，從而表達含有這些突變的蛋白。

他們的實驗揭示出這些突變導致一種被稱作DDX21的酶的功能受損。當DDX21從DNA上脫落下來時，編碼核糖體蛋白的基因並不被轉錄，因此核糖體缺失它們的關鍵組分，不能都正常地發揮功能。然而，這種DDX21缺失僅發生在對p53活化高度敏感的細胞中，包括顱神經嵴細胞。Calo說，這些細胞隨後經歷程序性細胞死亡，從而導致在特雷徹-柯林斯綜合征中觀察到的面部畸形。

其他的胚胎細胞，包括其他的形成神經和身體其他部分（如結締組織）的神經嵴細胞類型，並不受到DDX21缺失的影響。

DNA損傷的作用

這些研究人員還發現，POLR1C和POLR1D中的突變也會導致編碼組成核糖體的一些RNA分子的DNA片段遭受損傷。這種DNA損傷的水平與單個幼體中觀察到的畸形嚴重度存在著密切的關聯性，而且相比於POLR1D中的突變，POLR1C中的突變導致更多的DNA損傷。他們認為在DNA損傷方面存在的這些差異可能解釋著為何特雷徹-柯林斯綜合征的嚴重度能夠在不同人體之間存在著很大的差異。

Calo實驗室當前正在研究為何受到影響的細胞在這些特定的序列中存在著更高水平的DNA損傷。這些研究人員還在尋找能夠通過讓這些顱神經嵴細胞更能抵抗p53誘導的細胞死亡來潛在地阻止顱面缺陷的化合物。這樣的藥物干預可能會產生很大的影響，但在胚胎髮育早期就必須要有針對性，這是因為顱神經嵴細胞開始形成的組織層將在人類胚胎髮育大約三周後變成面部。

原始出處：

Eliezer Calo, Bo Gu, Margot E. Bowen et al.Tissue-selective effects of nucleolar stress and rDNA damage in developmental disorders. Nature, Published online: 24 January 2018, doi:10.1038/nature25449

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