2017免疫性腎病發病機制與治療進展

最新 01-30

導讀

2017年，免疫介導腎臟病取得了數個方面的進展。發病機制研究加強了對潛在信號的新認識：這些信號的風險、保護以及免疫途徑；治療免疫性腎病的新方法充滿希望，治療策略可能遠離「有毒」的糖皮質激素。

深刻認識免疫介導腎小球疾病發病機制的進展，不斷凝練過去1年來的治療策略，盤點2017年這一領域的卓越貢獻有著重要意義。分子轉化研究領域，有2項研究明確了免疫性腎病新的發病機制以及如何更好的管理疾病。治療方面，重點關注了2類臨床研究：糖皮質激素治療增殖性腎小球腎炎的利與弊，這個爭論不休的問題；新的治療方法可能減少糖皮質激素的劑量。

1項研究明確了免疫性腎病的基本機制：人類白細胞抗原（HLA）系統介導了疾病發生的風險、非致病性保護以及免疫性腎病。HLA基因型是大多數自身免疫性疾病最突出的遺傳風險因素。雖然流行病學研究表明HLA基因型與自身免疫性疾病有關，但HLA介導疾病發生的風險，其基礎機制仍然未知。利用抗腎小球基底膜（GBM）腎小球腎炎這個典型的自身免疫性疾病，研究者發現了HLA?DR1緩解HLA?DR15介導疾病風險的機制。抗GBM病罕見，但與HLA相關的證據確切，HLA?DR15是HLA攜帶的主要風險位點。抗GBM病是否發生取決於自身抗原α3（IV）NC1和免疫顯性T細胞抗原表位α3135–145的共同作用，人類和大鼠在這個問題上類似。人體內自身免疫模型和人源化HLA轉基因大鼠模型的研究，確定了HLA - DR1顯性是保護性等位基因，α3135–145特異性調節性T細胞（Treg）能夠防止潛在的破壞性自身反應性CD4+ T輔助細胞出現（激活）。如果這些T輔助細胞激活，它們能刺激、產生抗GBM抗體，並充當腎臟的效應細胞引起損傷。結構性研究揭示了HLA?DR15 和HLA?DR1的路徑不同，是否α3135–145-T cells顯性，將導致不同的T細胞被選擇。儘管抗原表位相同，但HLA?DR1表達會產生優勢佔比的Treg細胞，這將保持外周耐受；而HLA?DR15表達將導致潛在的損傷性T輔助細胞產生。抗GBM病和其他可能的自身免疫性疾病，保護性HLA型提供了一種重要的耐受性，這種耐受性通過外周抗原特異性Treg細胞實現。除明確了HLA基因型在自身免疫性疾病中的作用機制，該研究也說明了與抗原特異性Treg細胞相關的、可能的治療策略，強調了T細胞反應性與自身抗體產生之間的關係，並驗證了抗原表位發現的價值。同時，該研究也建立了一個平台，用以研究免疫耐受發生和維持的機制。

抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）的啟動因素仍然不清楚。其主要研究進展包括：靶抗原—蛋白酶3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO）的界定；活動性疾病中PR3和MPO表達失調。1項新的縱向隊列研究表明，活動性AAV中PR3和MPO異常過度表達由表觀遺傳學決定。Jones et al.發現DNA甲基化轉移酶1（DNMT1）編碼的一種蛋白，在DNA甲基化中很重要。活動性疾病中這個蛋白在自身抗原-編碼基因MPO和PRTN3位點上減少，這些位點上的DNA甲基化被抑制相對特異，而活動性疾病全基因組甲基化與正常健康隊列相似。該位點上DNA甲基化程度與MPO和PRTN3的表達負相關、且在緩解患者中顯著增加，提示表觀遺傳機制介導了異常自身抗原的表達、誘導了疾病的發生。雖然在攜帶MPO和PR3自身抗原的患者中觀察到了PRTN3甲基化增加，但僅見到MPO-AAV患者MPO位點甲基化恢復，而PR3?AAV並未觀察到這種現象。這些發現特別提示攜帶MPO和PR3靶抗原的患者，存在自身免疫的遺傳學差異，這也與全基因組的研究數據吻合。因此，MPO-AAV和PR3?AAV是2個相關的、但基因不同的疾病。這些發現高度提示DNA甲基化的臨床意義：自身抗原位點甲基化增加的患者複發的平均時間明顯長於那些甲基化減少的患者，PRTN3啟動子區去甲基化是疾病複發最強的預測因子。這些研究也證實了表觀遺傳學效應在疾病激活中的重要性—通過自身抗原表達的變化實現。這些結論不僅使我們深刻認識了AAV的發病機制，也與尋找疾病活動、潛在的生物學標誌物密切相關。

糖皮質激素廣泛應用於免疫介導腎臟病的治療，但不良反應較大，如提前終止的III期TESTING研究—大劑量糖皮質激素治療IgA腎病（IgAN）（TABLE 1）。

2017年，腎臟病有效而低毒的替代療法取得了一些進展。腸道粘膜免疫可用於指導IgAN治療，在此研究證據的基礎上，1項新的研究（NEFIGAN研究）評估了靶向釋放製劑（TRF）布地奈德的有效性。這項研究設計的是將藥物送到迴腸末端，釋放＜10%的劑量進入血液循環。NEFIGAN IIb期隨機對照試驗的研究者Fellstrom et al報告，治療組蛋白尿比基線減少了24.4%，而對照組蛋白尿增加2.7%。令人振奮的結果！但由於不良反應的原因，TRF-布地奈德組比對照組脫落的研究對象更多。將來的III期研究涉及常規糖皮質激素治療組，以評估該靶向釋放製劑治療IgAN的有效性。能否順利完成試驗？鑒於TESTING研究的結論，不少學者的擔心不無道理。

雖然許多炎症性和自身免疫性疾病靶向治療的藥物不斷增加，但到目前為止，在免疫介導的腎臟病中少有被證實是有效的。CLEAR II期隨機對照研究表明，AAV和腎損害調節補體治療可能有效，並且有可能取代或最小化糖皮質激素誘導治療的劑量。小鼠模型已經證明了補體旁路途徑的致病性，特別是C5a和C5a受體（C5aR）起著關鍵性作用。Avacopan（CCX168）是一種口服C5aR拮抗劑，能夠減輕表達人類C5aR小鼠、ANCA誘導的腎小球損傷。在CLEAR研究中，80%的急性血管炎患者達到了主要療效：12周BVAS減少50%，avacopan和avacopan+小劑量潑尼松龍治療組與標準治療（單用糖皮質激素）比較顯示非劣性。Avacopan治療組比標準治療組蛋白尿改善更早，這種差異在12周後仍然明顯。Avacopan治療組尿中趨化因子MCP1比標準治療組改善更大，表明C5aR拮抗劑抗炎效應可能比糖皮質激素更強。所有試驗組血管炎惡化和嚴重不良事件的發生率相似，avacopan治療組糖皮質激素治療相關的不良事件更少。這個研究結果雖然令人鼓舞，但這是一個小規模的II期研究，而且持續時間相對較短。目前正在進行1項更大規模的III期研究（ADVOCATE），希望能為AAV的治療策略帶來更好的前景。

總體來說，2017年這些研究揭示了免疫介導的腎臟病新的發病機制、確定了研究目標的新路徑，繼續這些研究有可能改變免疫性腎病患者的臨床結局。