感染性疾病與癌症免疫學的相互學習
早期研究中，微生物學與免疫學是密不可分的，微生物學家、免疫學家及感染性疾病研究學家的合作使疫苗得以產生，從而挽救了數百萬人的生命。儘管某些感染性疾病，如瘧疾、AIDS等疫苗尚未成功，但是接種疫苗仍是抵抗感染性疾病最有效的手段。
與傳染性疾病相比，不管是在發展中國家還是在發達國家，癌症仍然是發病的主要原因。與微生物學和免疫學間的密切關聯不同，研究者很少把感染性疾病和癌症相聯繫。儘管約有20%癌症是由病原體感染導致的，如HCV感染引起的肝癌，但是，研究者們對免疫系統在抵抗癌症中的作用及是否可以被開發用來治療腫瘤方面存在很大的爭議。隨著癌症免疫治療的成功，研究者們越來越清楚的意識到調控免疫系統是抵抗感染性疾病和癌症的重要方法。
本文中，研究者們介紹了癌症和感染性疾病在免疫方面的共性，以使癌症學家和微生物學家相互學習，從而對免疫學機理更深入的了解以開發出更有效的治療方法（圖1）。
（圖1 感染性疾病和癌症共享的免疫原理和潛在的治療方法）
感染與腫瘤存在著相似的免疫原理嗎？
1、病原體相關分子模式（PAMPs）
免疫應答通常是由模式識別受體（PRRs）識別PAMPs引起的。然而腫瘤細胞是自身來源的，並不存在PAMPs。這就使得PAMP概念與癌症免疫學似乎毫不相關。然而並不是所有的PAMPs都是微生物所獨有的。腫瘤中死亡的細胞及基因組的不穩定導致DNA異位，而這些dsDNA能夠被cGAS識別。現在觀點認為，無PAMPs也可以啟動免疫應答，如生理狀態異常的自身細胞可以被免疫系統識別。由此可見，最早用於抵抗感染性疾病而發現的各種各樣的天然免疫機理在腫瘤的檢測中也具有應用價值。
2、免疫系統區分自我和非我
免疫系統識別非我主要是通過B淋巴細胞和T淋巴細胞抗原受體特異性地識別病原體編碼的抗原表位。很明顯，這一原理不適用於腫瘤，因為腫瘤細胞是自我細胞。事實上，越來越多的研究表明，腫瘤細胞攜帶大量的突變蛋白，能夠被機體識別為非我。此外，在癌症這個大環境下，「自我免疫」能夠同樣識別未突變的自我蛋白。
3、感染與腫瘤最顯著的免疫學變化：炎症
炎症是一把雙刃劍。急性感染時，炎症能夠招募抗微生物的免疫細胞到達感染處，這就導致組織破壞，但是損傷是局部的。發揮好的時候，炎症可以起到清除病原體和腫瘤的作用，然而，當炎症失控的時候會產生很多問題，如慢性炎症與癌症。眾所周知，慢性炎症是細胞損傷的主要原因，增強的細胞增殖、血管生成和免疫抑制能夠促進腫瘤的發生。除了能夠導致癌症外，炎症也影響著癌症的發病率和死亡率。有趣的是，在慢性感染如AIDS或TB中，也發現了類似的生理效應。所以，癌症可以被看作一個慢性感染性疾病——自身未解決的「存在」和「外部」物質的生長。
傳染病的研究對癌症免疫療法的啟發
許多之前用於感染性疾病的方法後來陸陸續續的應用到癌症治療中。如卡介苗（BCG），最早用於預防結核病，後來，接種卡介苗是第一個被用於有效治療癌症的免疫療法，1976年在高風險非肌肉浸潤性膀胱癌的治療中顯示出很好的效果。檢驗點免疫療法也是如此，雖然CTLA- 4阻斷的概念源於對T細胞協同刺激的研究，但是PD-1在T細胞功能異常中的作用是直接來源於小鼠慢性感染性疾病的研究。許多研究表明通過阻斷PD-L1與PD-1的結合，可以恢復耗竭CD8T細胞的活性並降低病毒載量，這一發現被應用於癌症治療中。此外，第一個被修飾的疾病特異性的T細胞是用於靶向感染了HIV的細胞而不是腫瘤，而現在，CAR療法在治療血液惡性腫瘤中顯示出顯著的療效。
感染性疾病和癌症免疫學的最大重疊之處是疫苗的設計和應用。感染性的疫苗以預防為主，而癌症免疫療法中主要是治療性的疫苗，到目前為止，預防癌症的預防疫苗僅限於由病原體引起的腫瘤，而疫苗針對的是病原體。而除了治療狂犬病的疫苗，急性感染的治療性疫苗大多數都是無效的。
成功的感染性疾病的疫苗幾乎都是誘導中和性抗體以中和病原微生物或他們的毒素。隨著抗菌素和疫苗的出現，過繼性血清療法不再局限於治療感染性疾病。抗腫瘤的單抗或雙抗在臨床上被用於治療癌症，且療效顯著。然而，現在免疫療法正在開發細胞介導的免疫。癌症疫苗採用混有抗原提呈細胞和佐劑的腫瘤抗原，如治療前列腺癌的Provenge，取得了巨大成功。但是對預防性疫苗來說，靶向T細胞的疫苗可能行不通，因為抗原呈遞細胞沒有被適當的激活從而導致免疫刺激不夠強烈。許多重要的感染性疾病預防疫苗的失敗（如AIDS，瘧疾），主要是由於這些感染性疾病是由胞內的病原體導致的，而對細胞內病原體的成功免疫應答同樣涉及細胞介導的免疫反應。因此，增強細胞介導的免疫策略對感染性疾病和腫瘤免疫都是值得研究的。
傳染病與癌症另一個重要的橋樑是靶向PRRs的療法。一個新的基於PRR的療法在癌症免疫治療中顯示出誘人的前景，而這一療法是源自於對細菌分泌的免疫刺激物環二核苷酸（cyclic dinucleotides CDNs）的研究。
癌症免疫療法的成功在傳染性疾病研究中的應用
癌症免疫療法的成功為研究者提供了新的方向，使研究者們朝著增強和修飾免疫系統的方向來抵抗感染。癌症治療中的免疫療法，如檢驗點阻斷療法，也在感染性疾病中得到推進以克服T細胞的耗竭。通過天然免疫刺激，產生細胞毒性T細胞應答從而鑒定出有效的T細胞抗原，這種癌症免疫療法也給傳染性疾病以啟發。隨著疫苗技術的發展，CAR T細胞療法在血液惡性腫瘤中的成功也逐漸應用於感染性疾病中。受體設計及遞送途徑方法正在快速發展，並且已經在HIV及其他慢性感染的CAR T細胞療法中得到應用。
未來展望
儘管有許多療法取得了成功，癌症和傳染性疾病仍然是全球發病和死亡的主要原因。對免疫系統如何成功的對病原體進行應答的深入理解，有助於設計新型有效的抵抗傳染病的方案，並且可以將同樣的策略應用到腫瘤的治療中以誘導類似的免疫反應來抵抗腫瘤。相反，癌症中成功的方法同樣可以應用到感染性疾病中，尤其是慢性感染。因此，免疫腫瘤學家和感染性疾病免疫學家還有很多知識可以相互學習交流。
文章編譯 任曉光 校對 李曉芬
信息來源: Vance et al., Listening to each other: Infectious disease andcancer immunology. Sci. Immunol. 2, eaai9339 (2017) 13 January 2017
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