單抗藥物風生水起，百億市場僅是個開始
導言
單抗藥物的發展是近年來製藥領域最具有突破性的方向之一。對很多患者而言單抗藥物帶來的不僅僅是一個希望，而是真正觸手可及的治療手段。癌症不再等同於死刑判決，眾多的罕見病，遺傳疾病也迎來了治癒的曙光。
巨大的成功直接帶來了廣闊的市場，2015年單抗藥物的銷售額已經接近900億美元，這個數字在可預見的將來還將快速增長，2020年的銷售預測將達到1250億美元。高額的利潤帶來的大量的資本湧入又促使單抗藥物的研發得到足夠的資金支持從而形成良性的市場循環。中國作為這一領域的後來者正在努力追趕國際領先水平。
然而單抗藥物的特點決定了它註定是高投入，高收益，也是高風險的行業。如何最大限度的利用資源為患者帶來更好的藥物，如何規避風險，都是企業家和投資人需要積極面對的現實問題。
機遇篇：抗體藥物開發，方興未艾
抗體是免疫系統用來鑒別與中和外來物質或者本體病變細胞的具有Y型結構的蛋白質分子。它是脊椎動物獨有的對細菌病毒入侵和自身病變的天然抵抗機制。
抗體的獨特分子結構（圖1）使其具有優良的成藥性：它的可變區可形成無窮盡的組合，使其理論上具有結合任何目標靶點的高親和力和專一性；而它的恆定區又保證了其結構和生物功能的穩定。
圖1：抗體分子模型
使用抗體治療疾病可追溯到127年前，Emil A. Von Behring 醫生和北里柴三郎醫生使用細菌毒素免疫馬，在馬的血清中生成了針對白喉細菌感染的抗體，兩位醫生成功使用這樣的血清治療白喉患者，從而標誌著血清療法的誕生，也可以說這是最早的免疫療法。
1901年，Behring醫生因為這一貢獻而獲得第一屆諾貝爾醫學獎，可惜的是北里醫生沒有能夠分享這個榮譽（圖2）。
圖2：Behring和北里醫生開創了血清療法
（圖片來自於Nobelprize.org和wiki）
雖然1930年抗生素的成功導致血清療法基本退出市場，但隨著日益嚴重的抗生素耐藥性問題，學界愈加豐富的疾病和生理知識，以及科技手段的豐富（特別是科勒和米爾斯廷於1975年發明了雜交瘤製備單克隆抗體技術，並因此獲得1984年諾貝爾生理醫學獎，圖3），使抗體重新成為製藥業的明星。
圖3：1984年諾貝爾獎
（圖片來自於Nobelprize.org）
而從1986年第一個單克隆抗體藥物OKT3被FDA批准上市以來，至今已有超過70個抗體藥物被批准，治療領域涵蓋癌症、罕見病、免疫疾病等多個領域，市場規模超過千億美元。
而抗體藥物的卓越療效也保證了這一巨大市場的可持續性和高增長。例如，治療類風濕關節炎的藥王（Humira）銷售年年升高，到2016全年銷售額高達160億美元，相比於2015年增長14%。
圖4：2011-2016年Humira年收入
(圖片來自於statista.com)
整體而言，基於以下三點，筆者認為在可預見的未來，抗體藥物將繼續高歌猛進。
首先，生物學的蓬勃發展使很多疾病的分子機理得到闡述，給抗體藥物開發提供豐富的靶點可選擇，也使藥物篩選實驗設計更加合理，體外實驗和活體實驗的相關性更高從而使藥物前提篩選可以在早期完成，而不需要留到昂貴的後期；
第二，抗體篩選技術的突飛猛進使從業門檻大幅降低，抗體研發不再是大公司的專利。從早期的多克隆血清，發展到上世紀末的雜交瘤，噬菌體演示技術到最新的酵母演示和單B細胞克隆技術，都使抗體庫的規模越來越大，篩選的成功率也越來越高。
大量CRO公司的存在，使一些新銳小公司都不再組建自己的早期研發團隊。業界內流行的觀點是，對於任何靶點都可以拿到具有結合能力的抗體，而真正考驗研發團隊實力的是如何找到具有生物學功能的抗體。
第三，FDA在抗體藥物審查方面已經積累了豐富的經驗，有完整的指導流程，抗體藥物開發人員和FDA審查人員都可以依靠同樣的指導原則，FDA不需要一邊學習一邊評估，意味著藥物審批方面節約了大量的時間。
風險篇：高投入，高度競爭，高度不確定
然而，必須指出抗體藥物研發具有巨大風險。
這一行業的風險主要來自於高投入，科研工作的高度不確定和嚴酷的競爭。
據Phrma Report報道，以抗體藥物為代表的生物大分子藥物的平均研發費用為26億美元（含失敗情況），研發周期為10-15年。
如此巨大的投入是多數小型公司無法承受的，所以小型創新公司多半通過天使基金和私募基金獲得資金，專註於早期研發；具有良好市場前景的小型創新公司一般會與大公司合作，並最終被大公司收購從而保證資金鏈的供應；然而多數小型公司無法堅持到獲得足夠良好的預臨床數據從而得到充足資金的時候。
抗體藥物研發的高度不確定性來源於多個方面，儘管生物學的大發展提供了前所未有的豐富病理知識，學術界對於大多數生理活動的理解卻遠遠沒未到盡善盡美。
同時，人體是一個由多種器官、組織和細胞形成的，通過複雜的交互作用和精細的平衡調控而發揮功能的系統，對一種生理現象的理解在不同的環境下可能會不再適用，所以，抗體藥物在人體內的實際病理毒理很難準確預測。
而且，動物模型和體外實驗難以完全複製人體環境，甚至個體差異對抗體藥物影響也是巨大的。
一個典型的例子是針對老年痴呆症的抗體藥物，其早期實驗成果和巨大的潛在市場，促使一流大公司積極推進其抗體藥物研發，然而輝瑞製藥、禮來和默克公司都相繼宣布三期臨床試驗失敗，這意味著數以十億美元計的損失和患者群體希望的破滅。
抗體藥物研發的另一個風險來自於激烈的市場競爭，對患者這是一個值得欣慰的現象，但對公司來說意味著盈利的不確定性。
如前文提到抗體藥物研發的技術門檻大幅降低，從而導致每一個熱門靶點都有數個公司在跟進。以PD1、antibody為關鍵詞的搜索結果顯示，243個臨床試驗在進行，FDA批准的針對PD1/PDL1抗體藥物也已經有5個（表1）。
表1：FDA批准的5個PD1/PDL1抗體藥物
目前，大公司有實力建立針對每一個靶點的抗體庫，一旦一個靶點的藥物被證實有效，大公司甚至是一些小型公司，包括抗體CRO公司都有可能快速開發生物類似葯、投放市場。
然而，10-15年的漫長研發時間和20年的專利有效期，也意味著創新類藥物的獨享市場佔有時間有限，必須對進行一個抗體藥物研發費用和盈利預期有清醒的認識。
展望篇：充滿希望，曲折前行
從前文可以看到抗體大分子將繼續在藥物市場大放光彩，為廣大患者帶來更加安全有效的治療手段。
毫無疑問，如Humira、Keytruda/Opdivo這類獲得巨大市場成功的抗體藥物將繼續湧現。值得關注的是，抗體涵蓋多個領域，比如針對實體瘤的，針對老年痴呆症的，針對自免疫疾病的，針對罕見病的。
但是，巨大的風險將始終伴隨著從事抗體藥物開發的公司，而大公司由於其抗風險能力將繼續領跑這一市場。
那麼未來抗體領域是否還會出現如基因泰克、艾伯維、再生元這樣的獨角獸公司呢？小公司是否能夠爭得一席之地呢？
考慮到人體的複雜性和抗體的多樣性，筆者對於這個問題持樂觀態度。
由於的技術門檻的降低，小公司有能力在早期開發中擁有媲美大公司的技術實力。而小公司的創造力、活力和進取精神相對於大公司具有天然的優勢。多數小公司還是會失敗，但註定將有一批具有獨特技術平台、開發理念和融資能力的小公司，在一點點運氣的加持下，會蓬勃發展成為新一代的大公司。多親和力抗體，使用mRNA用藥等新穎手段的新型平台將有可能成為下一波成長熱點。
中國抗體葯的發展依然遠遠落後於美國等發達國家，截至2017年底中國有8種單克隆抗體被FDA批准，進行早期臨床試驗(表2)，目前還沒有成功上市的抗體藥物。所有藥物雖然有一定程度的優化，但本質上依然是追隨熱門靶點的生物類似葯。
值得關注的是，作為單克隆抗體藥物的近親Fc融合蛋白康柏西普直接進入了美國的三期臨床試驗，證明了康弘葯業對質量標準、藥物療效和安全性和對FDA規則的理解已達到國際水平。
表2：中國被FDA批准的8種單克隆抗體
而在國內，CFDA共批准22個抗體類藥物，其中有10種為國產單抗藥物。
從企業方面來看，國內從事抗體行業的公司數量自2008年大幅增長，到2017年已經接近300家，其中既有齊魯製藥這類國內傳統製藥企業轉型進入抗體領域，又有恆瑞、百濟神舟這樣的初創公司。
資本方面，傳統企業依賴於其成熟的市場提供資金，而初創企業也得到如高領資本等投資公司支持，例如百濟神舟A輪就得到高領4.5億元的投資，證明國內抗體企業正處於明顯的上升勢頭。然而必須指出，由於生物醫藥專利的複雜性，可以預見國產生物類似葯在這方面會遇到巨大挑戰。
從市場規模來看，國內抗體藥物市場剛剛超過百億人民幣，遠遠低於發達國家。然而隨著國內人口老齡化、居民支付能力提高以及產業政策的支持，國內抗體藥物必將快速增長。從產業發展趨勢來看，國內抗體市場將達到和我國GDP相匹配的規模，意味著國內市場的發展將快於國際市場。
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11.https://news.pharmacodia.com/web/newinfo/information_8a2d98375cbfd36e015ce3d37b79078c.html
12. http://www.cn-healthcare.com/articlewm/20160617/content-1003823.html
本期作者：張震
貝勒醫學院生物化學博士畢業，在哥倫比亞大學和丹娜法伯癌症研究院進行蛋白質和抗體工程方向的博士後研究，現在從事抗體工程藥物開發。擔任美柏研究員。
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