小身材也能綻放大光芒

「Current ideas of the uses of Model Organisms spring from the exemplars of the past and choosing the right organism for one"s research is as important as finding the right problems to work on.」

——Sydney Brenner

來源：socmucimm.org

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小線蟲（C.elegans）的諾獎履歷

2002

生理或醫學獎

Sydney Brenner

John E Sulston

H. Robert Horvitz

這三位科學家以構造簡單的線蟲為研究對象，在觀察線蟲的細胞生長分化過程中，發現多個能夠調控器官發育與細胞程序性死亡的基因；並且證明包括人類在內的高等生物體內也有相對應的基因存在。

2008

化學獎

Osamu Shimomura

Martin Chalfie

錢永健(Roger Tsien)

三位科學家在綠色熒光蛋白（GFP）的發現和應用方面所做出了傑出貢獻，其中Chalfie的主要貢獻是首次利用線蟲證明了GFP在多細胞生物中的應用前景。

2006

生理或醫學獎

Craig C.Mello

Andrew Z.Fire

利用線蟲闡明了RNA干擾（RNA interference, RNAi）的機制。

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是誰將這條小蟲挑上了科學殿堂？

秀麗隱桿線蟲（C.elegans，簡稱線蟲）是上個世紀七十年代才開始被人們用來作為模式生物的，把它帶進科學殿堂來的是當時在劍橋大學的Sydney Brenner。

Brenner於1927年出生於南非，1954年在牛津大學獲得博士學位。1953年春，Brenner有幸成為少數幾個最早了解Watson和Crick DNA雙螺旋結構的人員之一。之後他加入了位於劍橋大學的卡文迪許（Cavendish）實驗室，和Crick一起開展分子生物學研究。

作為第一代的分子生物學家，Brenner在信使RNA（mRNA）和轉移RNA（tRNA）概念的提出，中心法則思想的形成等過程中均發揮了舉足輕重的作用，他最早用實驗證明了編碼蛋白質的遺傳密碼是三聯密碼子，並報道了移碼突變的現象。

在他尚未榮獲諾貝爾獎（2002年）之前，曾有人問Watson，為什麼Brenner還沒有獲獎，Watson說，Sydney能夠得獎的工作太多，以致頒獎委員會無法決定其獲獎內容，這雖是一句玩笑，但也道出了Brenner在分子生物學領域的傑出貢獻。

60年代末，Brenner意識到分子生物學作為一門學科已經基本確立，激動人心的初創階段已經過去，他需要尋找新的科學領域去探索和征服，此時的他最想了解的是發育和神經系統所呈現出的複雜性。

在Brenner涉足之前，已有很多科學家利用其它模式生物，如海膽、大烏賊、兩棲類、小鼠等在這兩個領域中開展了大量工作，取得了重要的成果，但Brenner認為這些系統仍然太過複雜，難以著手研究，他需要一種新的模式生物來研究他所關心的領域，正如他在1963年寫給劍橋科學委員會的信中所言：「我們需要一種生命周期短的多細胞生物，這種生物應該滿足個體小，容易培養，可如同微生物一樣進行大批量操作的條件。構成身體的細胞數量相對較少，可以對構成細胞的形態和譜系進行窮盡性研究，可以開展遺傳分析。」 Brenner的最終選擇便是——秀麗隱桿線蟲。

秀麗隱桿線蟲（雌雄同體）解剖結構

來源：http://post.queensu.ca/~chinsang/research/c-elegans.html

Brenner實驗室花了近十年的時間，才發表了第一篇有關線蟲的文章，可謂是十年磨一劍。1974年，他們在Genetics上發表了題為《Genetics of Caenorhabditis elegans》的文章，公布了線蟲基因的物理圖譜，標誌著對線蟲的研究正式拉開帷幕。

此後，包括Brenner實驗室在內的許多研究小組利用線蟲的研究中產生了一批重要的原創性發現：

• 線蟲是世界上第一個被闡明所有體細胞發育譜系(cell lineage)和神經元相互作用的多細胞生物。

• Sulston正是在追蹤線蟲細胞發育譜系時意外發現了細胞程序性死亡的現象。

• Horvitz則找到了第一批影響線蟲細胞程序性死亡的基因：ced-3,ced-4,ced-9。

隨後，細胞程序性死亡的現象在其它物種的發育過程中也被發現，並且證明這是正常發育過程所必需的，參與這一過程的基因在各物種間具有高度的保守性。

3

小小線蟲憑什麼引起了科學家的關注？

因為線蟲具備的以下這些特性完全符合了Brenner當初的預想：

• 線蟲在土壤中生活，成蟲體長1-2毫米左右，身體半透明，靠捕食微生物為生，容易在實驗室飼養。

• 線蟲有雌雄同體和雄蟲兩種性別，雌雄同體可以自體受精繁育，也可與雄蟲交配優先利用雄蟲的精子受精產生後代。在自然界的正常環境中，雄蟲比例非常低，約佔群體的0.05%。

• 用熱休克誘導的方法處理雌雄同體的線蟲可大幅度增加其後代中雄蟲的比例。實驗室條件下，通過自交，野生型雌雄同體的線蟲一生可以產卵近300個，如果和雄蟲交配後，可產卵1000枚以上。

• 在20℃的實驗室條件下，線蟲的世代周期為3-4天，平均壽命約3周左右。

• 成年雌雄同體線蟲由959個體細胞構成（成年雄性線蟲由1031個體細胞構成），具有302個神經元，有明確的器官和組織結構。

• 線蟲生命力強勁，能像細菌一樣在-80度條件下長期凍存，需要時可隨時復甦。

線蟲的生命周期

4

生命科學研究的新寵

線蟲已成為發育生物學、神經生物學、基因功能研究的新寵。

• 已成為研究熱點的小RNA，microRNA，是在線蟲中首先被發現並開展其功能研究的。

• 線蟲還是第一個被完整測序的多細胞真核生物，在其近2萬個蛋白編碼基因中，有60-80%與人類基因同源。

• 第一個影響壽命的信號通路-胰島素樣信號通路，也是在線蟲中首先被闡述然後在許多其它物種上也被證實的。

• 線蟲已被用於多種人類疾病的研究和藥物篩選，包括腫瘤、帕金森氏症、老年痴呆、糖尿病、多囊腎病等。

• 和其它模式生物相比，線蟲由於壽命短、突變體多使其在衰老和壽命研究方面具有顯著的優勢和特色。

要了解線蟲，以下網站你不能錯過！

Wormbase

WormBase is an international consortium of biologists and computer scientists dedicated to providing the research community with accurate, current, accessible information concerning the genetics, genomics and biology of C. elegans and related nematodes.

Wormbook

WormBook is a comprehensive, open-access collection of original, peer-reviewed chapters covering topics related to the biology of Caenorhabditis elegans and other nematodes.

美國明尼蘇達大學的線蟲遺傳中心

作為一個公益性的研究機構對外提供各種線蟲的突變品系，幾乎涵蓋了線蟲所有的基因。

上海南方模式生物的線蟲技術服務平台可提供

• 線蟲基因編輯（轉基因、基因敲除、RNAi）

• 衰老與壽命研究實驗服務

• 氧化應激實驗服務

• 藥效學評價服務

• 水土環境評價服務

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參考文獻

1.Brenner, S., The genetics of Caenorhabditis elegans. Genetics, 1974. 77(1): p. 71-94.

2.Sulston, J.E. and H.R. Horvitz, Post-embryonic cell lineages of the nematode, Caenorhabditis elegans. Dev Biol, 1977. 56(1): p. 110-56.

3.Ellis, R.E., J.Y. Yuan, and H.R. Horvitz, Mechanisms and functions of cell death. Annu Rev Cell Biol, 1991. 7: p. 663-98.

4.Tabara, H., et al., The rde-1 gene, RNA interference, and transposon silencing in C. elegans. Cell, 1999. 99(2): p. 123-32.

5.Guo, S. and K.J. Kemphues, par-1, a gene required for establishing polarity in C. elegans embryos, encodes a putative Ser/Thr kinase that is asymmetrically distributed. Cell, 1995. 81(4): p. 611-20.

6.Fire, A., et al., Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature, 1998. 391(6669): p. 806-11.

7.Lee, R.C. and V. Ambros, An extensive class of small RNAs in Caenorhabditis elegans. Science, 2001. 294(5543): p. 862-4.

8.Coulson, A., et al., Toward a physical map of the genome of the nematode Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci U S A, 1986. 83(20): p. 7821-5.

9.Sternberg, P.W., Working in the post-genomic C. elegans world. Cell, 2001. 105(2): p. 173-6.

10.Kaletta, T. and M.O. Hengartner, Finding function in novel targets: C. elegans as a model organism. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(5): p. 387-98.

11.Kenyon, C., et al., A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature, 1993. 366(6454): p. 461-4.

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