比腫瘤更嚇人的是什麼？是這種讓腫瘤發展更快、更耐葯的細菌
已知：一個成年男子，重70公斤，大約由3x1013個人體細胞組成。
問：與此人共生的微生物數量大概是多少？
以色列魏茨曼科學研究院的科學家們替我們數出了這個問題的答案：大約為3.9x10^13個——與人體細胞數量處於同一數量級[1]。
消化道末端的結腸與直腸是人體中微生物密度最高的組織，也是地球上微生物種群密度最高的地方之一[2]。腸道中的微生物菌群影響著人體的方方面面，既可以幫助我們消化特定的營養物、抑制吃進肚子的部分毒物，也可以引起腸道炎症、肥胖等多種疾病。
結直腸癌是一種常見的結腸與直腸疾病。 根據世界衛生組織2012年的統計，結直腸癌是全球第三大高發癌症，約有10%的癌症患者被診斷為結直腸癌[2]。在發達國家中，一個人在一生中患上結直腸癌的概率高達5%[3]。同時，結直腸癌也是2017年在美國導致癌症患者死亡的第二大原因[4]。
這些數據不禁讓科學家們產生了好奇：對人體這麼大影響的腸道微生物，對於結直腸癌的發生有沒有影響？
這種細菌與結腸癌相關嗎？
通過深度測序，科學家們比對了95組結腸腫瘤組織與正常結腸組織的微生物種群丰度。他們發現，一種叫做具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）的細菌在結直腸腫瘤中高度富集[5]，可能和直腸腫瘤有著特殊的聯繫。
這是一個出人意料的結果——具核梭桿菌常見於人體口腔，雖然常被認為與牙齦炎、牙周炎的發病有關，卻依然被當做一種良性的口腔共生菌，一直以來並沒有什麼存在感，甚至連維基百科都沒有關於具核梭桿菌的中文詞條。
沒什麼存在感的具核梭桿菌，是怎麼從口腔到腸道，然後又跟腫瘤搭上關係的呢？
通過16S rRNA測序得到的腸道微生物親緣圖。其中，藍色標示為正常腸道組織中富集的微生物類群，紅色標示為腸道腫瘤組織中富集的微生物類群。翻譯：氪羅鋇路斯｜圖片來源：參考文獻[5]
具核梭桿菌是如何遷移的？
「具核梭桿菌是如何從口腔轉移到腸道的？」
——還沒等這個問題有一個確切的答案，科學家就又發現了新的情況——具核梭桿菌還可以隨著結腸腫瘤的擴散而遷移。
通過比對同一患者的原發結直腸瘤與肝轉移瘤，美國波士頓博德研究所的研究人員們發現，如果患者的原髮結直腸瘤中出現了具核梭桿菌種群，那麼在對應的肝轉移瘤中，很大概率也會檢測到相應的具核梭桿菌種群；而沒有出現具核梭桿菌（即具核梭桿菌陰性）的結直腸瘤肝轉移，與原發肝腫瘤，則極少能觀察到具核梭桿菌的出現[6]。
看起來，具核梭桿菌通過搭乘「腫瘤」這輛車，實現了在人體內的漫遊。那麼，這些存在於腫瘤中的細菌，是意外上車的無辜吃瓜群眾，還是輕車熟路的老司機呢？
和腫瘤「結伴同行」，是巧合嗎？
為了解答這個問題，科學家們在九隻裸鼠（一種免疫有缺陷，很容易長腫瘤，專門用來做實驗的小鼠）身上移植了來自不同癌症患者的新鮮原髮結直腸瘤。
其中四組原發腫瘤沒有檢測到具核梭桿菌種群，引入了這些腫瘤的小鼠也沒有新的移植瘤的形成。
而另外五組原發腫瘤中生長著具核梭桿菌種群，移植了這些腫瘤的小鼠則發展出了新的移植瘤，並且這些移植瘤中還檢測出了與原發腫瘤相同的具核梭桿菌種群[6]。
統計學告訴我們，這絕對不是巧合！
支持腫瘤發展的「幕後推手」
更多研究顯示，具核梭桿菌在很多方面積極支持著腫瘤的生長和發展。
例如，科學家們嘗試過給不同的小鼠餵食從人體中分離的具核梭桿菌菌株，或是其他對照菌株。結果發現，具核梭桿菌通過給腫瘤創造更適合生長的微環境，顯著提高了小鼠發生腸道腫瘤的幾率[7]。
在另一個實驗中，研究人員用具核梭桿菌和大腸桿菌處理了兩種常用於實驗的人結腸癌細胞系，並發現，經具核梭桿菌處理過的結腸癌細胞具有更活躍的分裂增殖行為與更強的侵襲性，在小鼠體內也更容易發展成為結腸腫瘤[8]。
具核梭桿菌引髮結直腸腫瘤耐化療機制示意圖。上圖：藍色所示為結直腸腫瘤未複發人群，紅色所示為結直腸腫瘤複發人群。下圖：具核梭桿菌通過結合腫瘤細胞表面TLR4受體，引起ATG7/ULK1介導的凋亡抑制，從而抑制化療療效。翻譯：氪羅鋇路斯｜圖片來源：參考文獻[9]
同時，通過結合腫瘤細胞表面的特定受體，讓更多的腫瘤細胞能挺過化療的藥物攻擊，具核梭桿菌還可以導致結直腸癌的高複發率[9]。這些研究表明，具核梭桿菌是促進結直腸癌發展的有力幫凶，並且很有可能是飆起「腫瘤」這趟車的老司機。
抑制腫瘤生長的新可能
從另一面想，既然具核梭桿菌對於結直腸癌腫瘤的發展如此重要，我們可不可以通過抑制結直腸腫瘤中具核梭桿菌的生長，來抑制腫瘤的發展呢？
希望是存在的。抗生素是一類抑制細菌生長或殺死細菌的藥物，博德研究所的實驗人員嘗試把一種叫做甲硝唑的抗生素餵給了小鼠 ，結果發現，甲硝唑有效地抑制了含有具核梭桿菌的腫瘤的生長[6]。
不過，由於甲硝唑是一種廣譜抗生素，除了殺死具核梭桿菌之外，也會殺死腸道中其它良性菌群，所以並不適合直接用於臨床治療。但是這項研究結果表明，我們或許可以通過篩選尋找專門針對具核梭桿菌的抗生素，找到治療結直腸腫瘤的新方法。
局面好像越來越讓人頭疼了：除了應對腫瘤之外，原來被認為沒有什麼威脅的細菌也露出了它猙獰的面孔。然而，這也意味著我們對腫瘤發生與發展的機制越來越了解，總有一天，我們能夠準確地抓住腫瘤的軟肋，贏得與癌症對抗這場戰爭的勝利。（編輯：明天）
參考文獻：
1. Sender, Ron, Shai Fuchs, and Ron Milo. "Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body." PLoS biology 14.8 (2016): e1002533.
2. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
3. Sears, Cynthia L., and Wendy S. Garrett. "Microbes, microbiota, and colon cancer." Cell host & microbe 15.3 (2014): 317-328.
4. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html
5. Kostic, Aleksandar D., et al. "Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma." Genome research 22.2 (2012): 292-298.
6. Bullman, Susan, et al. "Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer." Science (2017): eaal5240.
7. Kostic, Aleksandar D., et al. "Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment." Cell host & microbe 14.2 (2013): 207-215.
8. Yang, Yongzhi, et al. "Fusobacterium nucleatum Increases Proliferation of Colorectal Cancer Cells and Tumor Development in Mice by Activating Toll-Like Receptor 4 Signaling to Nuclear Factor? κB, and Up-regulating Expression of MicroRNA-21." Gastroenterology 152.4 (2017): 851-866.
9. Yu, TaChung, et al. "Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy." Cell 170.3 (2017): 548-563.
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