嬰兒的第一批細菌來自出生時刻嗎

大多數嬰兒首次接觸微生物是在出生期間，研究人員如此認為。圖片來源： Edgard Garrido/Reuters

懷孕後，人類胚胎開始形成一個重要的器官，它對胚胎的成長至關重要：胎盤。胎盤既是胚胎的生命線，又是它的監護者：它會把母親血液中的氧氣、營養和免疫分子輸送給發育中的胎兒，它同時還是阻隔感染的屏障。1個多世紀以來，醫生一直認為，像胎兒和子宮一樣，這個仿如曇花一現的結構是無菌的，否則就是哪個地方出現了問題。

2011年前後，Indira Mysorekar開始質疑這個觀點。她和同事收集了美國密蘇里州聖路易斯一家醫院分娩女性的近200個胎盤樣本，對其進行切片和染色分析。研究人員在顯微鏡下檢查這些樣本時，他們在其中近1/3的胎盤樣本中發現了細菌。「這些細菌實際上位於胎盤細胞的內部。」聖路易斯華盛頓大學微生物學家Mysorekar說。

細菌通常暗示著感染，而感染是導致早產的一個常見原因。但Mysorekar觀察到的微生物似乎並非是病原體。她在其附近並未觀察到任何免疫細胞；也並未看到炎症跡象。而且細菌不止存在於那些分娩過早的女性的胎盤中，Mysorekar在健康懷孕女性的胎盤樣本中也發現了它們。「那是我們獲得的可能是常規微生物組的首批線索。」她說。

過去幾十年，了解微生物如何塑造人類健康和成長發育的研究極其熱門，但一些研究人員擔心一個關鍵的問題尚未得到回答：細菌是什麼時候開始殖民到人體。醫生一直認為，首次接觸移植細菌發生在產道。一些臨床醫生甚至開始研究，剖腹產出生的嬰兒是否會受益於擦拭母親陰道細菌。但Mysorekar和另一些科學家發現了胎盤、羊水和胎便（胎兒在子宮內形成的類似焦油的第一次糞便）中存在細菌的證據。這讓一些科學家認為，微生物組可能在胎兒出生前就已經在其體內「扎了根兒」。

若果真如此，細菌將是懷孕的一個常見部分（甚至可能是關鍵部分），它們在塑造發育免疫系統的過程中將有著重要的作用。科學家或許能由此找到方法改變子宮中的微生物組成，並可能阻止過敏、哮喘和其他的癥狀。他們還可能揭示與早產和懷孕期間其他綜合征相關的微生物特徵，這將有助於了解為什麼會出現這些微生物。

探索胎盤

無菌子宮的觀點可追溯自法國兒科學家Henry Tissier，他在20世紀之交研究了嬰兒第一批細菌的來源。研究人員在30多年前開始零星地發現與此相悖的證據，但直到2014年，胎盤可能存在完全成熟的微生物組的觀點才逐漸得到注意，當時由得克薩斯州休斯頓貝勒醫學院的產科專家Kjersti Aagaard帶領的研究人員在胎盤組織中鑒定出細菌DNA。

Aagaard推斷，如果母親在子宮內把細菌傳遞給嬰兒，那麼胎盤中可能存在這種傳遞的證據，因為胎盤是連接母體與胎兒的紐帶。為了研究這一問題，她和團隊在無菌的條件下獲得了320名女性胎盤的微小組織樣本，其中包括早產以及在懷孕期間存在感染的孕婦。

儘管並非每個胎盤都含有可檢測到的細菌DNA，但很多胎盤中都有。為了獲得這些微生物功能的深度圖像，研究人員對樣本的一個子集做了全基因組測序。在該子集大多數樣本中，他們發現了由大腸桿菌和一些其他細菌群佔主導地位的微生物群落。當他們將胎盤中的細菌DNA與通常在身體其他部位發現的細菌進行比較時，結果發現其與口腔微生物種類最為吻合。口腔細菌是如何進入胎盤的仍不清楚，有一種可能是通過血液循環。

該文章發表後在大眾媒體中引起轟動，但批評人士認為，Aagaard有些言過其實。「DNA並不是細菌。」德國亞琛工業大學醫院醫學微生物研究所主任Mathias Hornef說。他表示，DNA可被用於描繪微生物組的特徵，但卻並不能夠確定它們的存在。

然而，Aagaard的發現並非偶然事件。若干其他團隊也在胎盤中發現細菌DNA和更多證據。例如，Mysorekar看到從胎盤中提取的細胞內的菌群結構。2016年，芬蘭一個團隊成功培養了從健康的分娩女性胎盤組織中提取的細菌。研究人員還在羊水中發現了細菌，這使他們懷疑胎兒是否會在吞下羊水時，偶爾攝入微生物。

一些動物研究表明，這種從母體到胎兒的細菌傳播模式是可能的。「我們在這些動物模型以及在人體內看到的情況，似乎的確支持胎兒—母親微生物組傳播的觀點。」蓋恩斯維爾佛羅里達大學新生兒學專家Josef Neu說，他曾在胎便中鑒定出細菌DNA，該發現表明胎兒的腸道在出生前本身就存在細菌。「我沒有100%相信，但我認為這些資料正變得越來越有力。」

污染問題

然而，一些研究人員仍對此保持懷疑。他們爭論稱，胎盤微生物的痕迹是「研究中使用的DNA提取工具包上的污染物」。也有一些證據可以支撐這一觀點。費城賓夕法尼亞大學佩雷爾曼學院圍產學專家Samuel Parry一開始為Aagaard的研究感到困惑。因此，他計劃開展一項研究了解早產嬰兒和足月出生嬰兒的胎盤微生物組的差異。

該團隊在無菌紗布、試劑、DNA凈化包和其他他們日常使用的設備上找到了微量的DNA痕迹。而他們最終從6個胎盤樣本中提取的細菌DNA與其在提取樣本工具包上發現的DNA無法相互區分。Parry說，該團隊已經測試了幾十個胎盤，「但卻找不到微生物群落」。英國辛克斯頓威康桑格研究所微生物組專家Marcus de Goffau說，他和同事也有來自「數百個」胎盤的尚未發表的類似結果。

他表示，其中的一個問題是，胎盤中的任何細菌信號都是微弱的。在糞便或唾液中，有那麼多的細菌，很容易把微生物組和背景污染區分開來。但當微生物十分稀少時，真實的信號就更難發現。他補充說，這個問題遠比研究人類胎兒的問題棘手得多，「整個測序領域抽充滿難作定論的觀點」。

Aagaard堅持自己的研究結果。「我們非常謹慎。」她說，「我們會誤讀一些現象嗎？當然可能。但我們已經在每個可能的地方都採取了控制措施。」她還指出，若干其他小組也在胎盤中發現了細菌DNA的證據。

疑問猶存

如果研究未能在子宮內發現微生物組，那也不排除胎兒可能在那裡遇到微生物。「在人體的外部和內部，幾乎沒有什麼地方可以被認為是無菌的。」新罕布希爾州達特茅斯—希區柯克醫療中心新生兒專家Juliette Madan說。但少量微生物並不一定意味著存在複雜的、生機盎然的微生物群落。Madan並不期待研究人員會發現母親和胎兒之間存在任何有意義的細菌共享。

然而，胎盤論文最激烈的批評者之一de Goffau也不敢對此下定論。他曾設法在胎便中檢測細菌。「它不是完全無菌的。這一點很清楚。」他說，儘管證據並不充分，但至少胎兒微生物組是可能的。

「我要說的是，如果你和真正的微生物學家交談，他們會認為這是沒有爭議性的。」加拿大埃德蒙頓阿爾伯塔大學微生物學家Jens Walter說。他補充說，實際上這個問題已經得到解答。

微生物學家Mysorekar說，一些人堅持認為胎盤微生物組是「假新聞」。她認為這是一種恥辱。「有一些非常令人興奮的問題需要解答。」Mysorekar說，人類在子宮裡就開始發育出一種免疫細胞，這表明某種微生物的暴露。她想知道這些微生物來自哪裡以及這樣的暴露是如何發生的。「有如此多的東西需要研究。」她對相關的懷疑並不感到驚訝。她說，在任何新興領域，你都會發現「一些反對者和一些錯誤的數據，但同時也會有許多引人注目的新發現，從而共同推動這一領域向前發展」。

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