上海生科院發現糖皮質激素引起肥胖的中樞調控機制

近日，中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領域）營養代謝與食品安全重點實驗室郭非凡組的研究論文，以SGK1/FOXO3 signaling in hypothalamic POMC neurons mediates glucocorticoid-increased adiposity為題，在線發表在Diabetes上，該研究發現下丘腦在慢性糖皮質激素引起肥胖中的作用與機理。

下丘腦POMC神經元SGK1/FOXO3信號調控慢性糖皮質激素引起的肥胖

糖皮質激素，因為由腎上腺皮質分泌且調節糖代謝而得名，它對機體的發育、生長、代謝以及免疫功能等起重要調節作用，是機體應激反應最重要的調節激素，也是臨床上使用最廣泛與有效的抗炎、抗休克藥物和免疫抑製劑。這類藥物雖然非常有效，但存在許多副作用，比如造成脂肪組織的異常堆積等。長期服用該藥物的病人呈現向心性肥胖，而其中的調控機制仍不清楚。

下丘腦是間腦的組成部分，是調節內臟及內分泌活動的中樞。在下丘腦弓形核(ARC)中，含有兩類調節能量代謝的神經元：一類是促進食慾的刺鼠肽基因相關蛋白（AgRP）神經元；另一類是抑制食慾的阿黑皮素原（POMC）神經元。POMC神經元通過釋放阿黑皮素原的剪切產物促黑激素（α-MSH），一方面抑制食慾，另一方面通過調節交感神經系統的興奮性來影響機體的能量消耗。而特異神經元如POMC是否及如何調控糖皮質激素引起的肥胖未有報道。

在上海生科院研究員郭非凡的指導下博士研究生鄧雅嵐等發現，雖然血清和糖皮質激素調控激酶1（SGK1）是地塞米松激活的經典下游，但其在POMC神經元中的表達卻可被慢性地塞米松處理所抑制。這暗示POMC神經元中SGK1可能在糖皮質激素引起的肥胖中有重要作用。研究人員利用組織特異性基因敲除技術，在受精卵和成年小鼠POMC神經元中特異性敲除SGK1基因。分析發現這些基因敲除鼠可以模擬慢性地塞米松引起的肥胖和能量消耗降低。與之相反，在小鼠的POMC神經元中特異性持續過表達SGK1會出現相反表型，並能夠緩解慢性地塞米松處理誘導的肥胖。進一步對其作用機制的探究發現，地塞米鬆通過SGK1/FOXO3信號通路降低下丘腦的Pomc的表達以及α-MSH的含量，在腦室注射α-MSH或利用腺病毒介導弓狀核部位FOXO3的敲低都能極大逆轉SGK1敲除小鼠變胖的代謝表型。

該研究發現SGK1/FOXO3信號在下丘腦POMC神經元中調節糖皮質激素引起的肥胖的重要功能，為了解糖皮質激素與脂肪異常堆積之間的關係提供了新的見解與思路，也提示下丘腦中SGK1/FOXO3信號可能是治療肥胖以及相關代謝性疾病新的潛在藥物靶點。

研究工作得到了國家自然科學基金、上海市科委以及中科院等科研基金的支持。

中國生物技術網誠邀生物領域科學家在我們的平台上，發表和介紹國內外原創的科研成果。

本公眾號由中國科學院微生物研究所信息中心承辦

微信公眾號：中國生物技術網

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！