Nat Genetics丨繆小平、吳晨合作組首次揭示全反式視黃酸代謝與中國人群食管癌風險相關

圖片來源：網路

本文轉載自「BioArt」。

我國是食管鱗狀細胞癌（以下簡稱「食管癌」）高發病率國家，全世界每年新發病例有近一半發生在我國（2015年新發病例接近50萬【1】），其中90%病理類型為鱗癌，且食管癌惡性程度極高，預後不良。然而在美國，食管癌發病率低（2016年新發病例不到2萬【2】），且病理類型以腺癌為主。因此，食管癌是嚴重威脅我國人民的生命健康的重大公共衛生問題，其發病與人群種族密切相關。

前不久，復旦大學附屬腫瘤醫院放射治療中心教授趙快樂課題組找到了中國食管鱗癌患者的基因特點和遺傳學背景，並首次發現導致中國等亞裔人種食管鱗癌發病風險高的重要原因——NFE2L2基因的「胚系突變」發生風險較其他人種更高，從而使食管癌的早期篩查和預防干預成為可能。相關成果發表在Nature Communications雜誌上【3】。

近年來，以北京協和醫學院林東昕院士為代表的科學家通過全基因組關聯研究（Genome-wide association study, GWAS）揭示了食管癌的一系列易感基因，取得了重要的原創性成果，這些易感位點均為常見變異，大多數位於非編碼區【4,5】（兩篇Nature Genetics論文的第一作者均為協和醫學院吳晨教授）。而位於基因編碼區的遺傳變異，雖然在人群中的分布頻率較低，但可能具有更大的作用效能，如何發現這部分遺傳易感位點，是分子流行病學研究的一大挑戰。

在最新的這項發表在Nature Genetics雜誌上題為「Exome-wide analyses identify low-frequency variant in CYP26B1 and additional coding variants associated with esophageal squamous cell carcinoma」的文章中，華中科技大學公衛學院繆小平教授課題組與協和醫學院吳晨課題組合作，通過對10716例食管癌病例和12637例正常對照的大規模關聯研究，以及深入的功能機制解析，發現了包含視黃酸代謝酶CYP26B1在內的6個中國人群食管癌易感基因，並揭示了全反式視黃酸代謝在中國人群食管癌發生中的重要作用，為我國食管癌的防治事業提供了新的線索和依據。

在這項研究中，研究人員通過大規模（3714例食管癌病例和3880例正常對照）的全外顯子組關聯研究，以及兩個中心共計7002例食管癌病例和8757例對照的獨立驗證，發現位於CCHCR1、TCN2、TNXB、LTA、CYP26B1和FASN基因外顯子區的遺傳變異與中國人群食管癌的發病風險顯著相關。其中，位於TCN2、CYP26B1和FASN的3個遺傳變異更是首次在食管癌中發現的低頻易感位點，相比GWAS發現的常見變異，具有更為顯著的作用效能，單個位點的比值比(OR)達到1.67、1.82和1.67。進一步研究發現，位於視黃酸代謝酶CYP26B1的遺傳變異與吸煙和過度飲酒呈現顯著的基因-環境交互作用，攜帶風險基因型的個體，若長期吸煙或飲酒，罹患食管癌的風險比野生基因型的個體高出3倍。

那麼，這些易感基因又是如何影響食管癌的易感性的呢？研究人員緊接著對視黃酸代謝酶CYP26B1基因遺傳變異開展了一系列功能研究。人體攝入的維生素A，在體內會代謝為全反式視黃酸，後者參與了包括免疫激活在內的多個重要通路，是人體內重要的抑癌分子。而該研究發現的視黃酸代謝酶CYP26B1上的遺傳變異，可以顯著的加快體內全反式視黃酸的代謝，使其快速轉化為無活性的羥基視黃酸，降低其抑癌作用。從生物學機制上驗證了人群中的發現，即攜帶CYP26B1快代謝基因型的個體，體內全反式視黃酸的含量顯著低於野生基因型的個體，若這類人群再長期吸煙或飲酒，會更容易引發食管癌。該研究為分子流行病學的研究提供了新的思路，首次揭示了視黃酸代謝與中國人群食管癌發生密切關聯，具有重大科學價值和公共衛生意義。

據悉，華中科技大學公衛學院繆小平教授和北京協和醫學院吳晨教授為該論文通訊作者。公衛學院常江博士、鍾榮副教授、田劍波博士生和李嬌元博士生為該論文的並列第一作者。北京協和醫學院的林東昕院士和公衛學院的鄔堂春教授對論文提出了寶貴的指導意見。

註：上述文字主要來源於華中科技大學官網與復旦大學官網。

參考文獻：

1、Chen, W. et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J. Clin. 66, 115–132 (2016).

2、Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J. Clin. 66, 7–30 (2016).

3、Deng, J., Chen, H., Zhou, D., Zhang, J., Chen, Y., Liu, Q., ... & Zhang, K. (2017). Comparative genomic analysis of esophageal squamous cell carcinoma between Asian and Caucasian patient populations. Nature Communications, 8(1), 1533.

4、Wu, C., Hu, Z., He, Z., Jia, W., Wang, F., Zhou, Y., ... & Lin, D. (2011). Genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for esophageal squamous-cell carcinoma in Chinese populations. Nature genetics, 43(7), 679.

5、Wu, C., Kraft, P., Zhai, K., Chang, J., Wang, Z., Li, Y., ... & Lin, D. (2012). Genome-wide association analyses of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese identify multiple susceptibility loci and gene-environment interactions. Nature genetics, 44(10), 1090.

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