檸檬海綿中的生物鹼金屬離子絡合物

海綿（marine sponge）是最原始的低等多細胞海洋動物，分布廣泛，自赤道到兩極不同深度的海域都有海綿的存在。我國海綿種類繁多，大約有5000多種，約佔世界上已知海綿物種的一半。海洋高鹽、高壓、缺氧等環境特性，導致海綿的次級代謝產物的生物合成途徑及酶催化反應機制方面具有特異性，形成了大量結構新穎的天然產物，這些天然產物往往具有很高的生物活性，構建了複雜的化學防禦體系。海綿天然產物，尤其是具有細胞毒性的化合物超過10%，顯著高於其他海洋動物（2%），陸生植物（

檸檬海綿Leucetta chagosensis廣泛分布於印度洋-太平洋的熱帶亞熱帶海域，從中獲得的化合物結構類型絕大多數為苄基取代的咪唑或二咪唑類生物鹼。自1987年第一個咪唑類生物鹼從Leucetta chagosensis中分離得到以來，其結構新穎性就引起了化學家和生物學家的廣泛關注。20多年來，超過100篇文獻報道了從Leucetta屬海綿中獲得的該類生物鹼結構，全合成方法，以及生物合成途徑等方面的一些探索。體外藥理研究發現該類生物鹼在抗腫瘤方面表現出較高活性，如Harald Gross等報道了該類化合物對胃癌細胞HM02、肝癌細胞HepG2及p53突變的肝癌細胞Huh7均有一定的體外抑制活性，其GI50（50% growth inhibition）值在1.3－7.0 μg/mL之間。Anuchit Plubrukarn報道了該類化合物對口腔表皮樣癌（KB）、肺癌（A-549）、乳腺癌（MCF-7）和結腸癌（HT-29）細胞的平均抑制濃度為5.0 μg/mL左右。目前從Leucetta屬海綿中分離得到該類生物鹼成分只有30個左右，在抗腫瘤活性及構效關係方面的研究並不深入，因此有必要對該海綿物種進行深入系統的化學成分研究，獲得結構多樣的咪唑類物鹼成分。

北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室林文翰教授課題組長期從事海洋天然產物結構及活性研究，在對海綿Leucetta chagosensis研究的過程中發現了3個新穎的生物鹼金屬離子絡合物chagosendines A – C。目前國際上只報道了8個該類型化合物，且全部為鋅離子絡合物，該研究首次發現了兩個銅離子絡合物。在對分離得到的化合物進行體外細胞毒活性測試中，發現銅離子絡合物對人慢性髓系白血病細胞K562，人肝癌細胞HepG2，以及人宮頸癌細胞Hela具有選擇性抑制活性，IC50值在0.3－5μm之間，其活性遠高於鋅離子絡合物，且為生物鹼單體化合物活性的10倍以上。基於金屬離子的重要性，合成了其它金屬元素為中心離子的絡合物，並嘗試改變生物鹼單體部分的結構進行構效關係研究，期望獲得活性更高的先導化合物，後續工作正在進行中。金屬離子絡合物在海綿生態功能方面的作用尚不明確，通過該研究推測海綿可能通過儲存咪唑類生物鹼代謝產物並轉化為活性更強的金屬離子絡合物從而發揮其化學防禦功能。此外，研究中發現由於銅離子的順磁效應，其絡合物在核磁共振測試過程中不能產生有效的波譜信號，難於進行結構解析。通過化學合成和降解實驗對其結構進行確定，並通過單晶培養和X-ray衍射的方法加以驗證，為類似的結構研究提供了參考。

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