完勝化療!首個治療乳腺癌的PARP靶向葯上市!
文|菠蘿
2018年剛開年就有好消息:阿斯利康的新型靶向葯Olaparib(奧拉帕利)被FDA開了綠燈,上市治療攜帶遺傳性BRCA基因突變的乳腺癌患者。
Olaparib屬於最近很熱門的PARP抑製劑,是
全球第一個針對這個患者群的新型藥物。
那麼,遺傳性BRCA基因突變是啥?什麼是PARP抑製劑?Olaparib效果如何?它還能治療哪些癌症類型?今天就聊聊這個。
什麼是遺傳性BRCA突變?
基因突變是癌症發生的必要因素,所有的癌細胞都有突變。對於乳腺癌來講,多數患者的突變是後天環境和生活因素造成的,但對少數人而言,先天遺傳因素起了決定性作用。
先天因素中最有名的就是遺傳性BRCA突變。整體來看,約5%的乳腺癌患者是因此生病。
為啥有BRCA突變容易患癌呢?
由於環境的影響,我們身體里隨時隨地都在發生DNA突變,而BRCA是負責修復體內DNA錯誤的重要蛋白,
一旦它們突變失效,DNA修復能力就會大大減弱,細胞會更容易積累突變
,患癌概率也就大大增加了。一位乳腺癌或卵巢癌患者,如果直系血親里有下面情況之一,那攜帶BRCA突變概率就很高:
· 50歲前得乳腺癌
· 一人兩側乳房都得乳腺癌
· 一人同時得乳腺癌和卵巢癌
· 多人得乳腺癌或卵巢癌
· 男性得乳腺癌
全世界最著名的遺傳性BRCA突變攜帶者就是好萊塢影星朱莉。
這位世界「最性感女人」之一,由於攜帶母親遺傳下來的BRCA1基因突變,預測87%概率會在70歲之前得乳腺癌或者卵巢癌,於是她在事業巔峰期,37歲做了預防性雙側乳腺切除,39歲又做了卵巢切除,震驚世界。
為啥Olaparib有效?
Olaparib屬於PARP抑製劑,顧名思義,它的作用是抑制PARP蛋白的功能。PARP和BRCA是細胞內負責修復DNA突變的兩類主要蛋白,是守護我們細胞健康的「左右護法」。
PARP抑製劑之所以對BRCA突變的患者有效,是因為BRCA突變的癌細胞比正常細胞更離不開PARP。
為啥呢?因為BRCA突變帶來的DNA修復缺陷對癌細胞來說是雙刃劍。
一方面,它是優勢,讓癌細胞能更快地發生基因突變,進化得更快,更容易產生耐藥性。
另一方面,它是劣勢,因為已經有缺陷的癌細胞如果再沒了PARP,就會導致徹底的DNA崩盤,很快就會死亡。就像黑社會,一點混亂是優勢,徹底混亂也得崩盤。
反之,正常細胞即使遇到PARP抑製劑後,由於BRCA蛋白還在,所以仍能比較正常地修復DNA,能活下來。
Olaparib臨床數據如何?
這個葯被批准上市,主要是根據3百多名患者參與的大型臨床試驗。結果不錯,因此發表在頂尖的《新英格蘭醫學雜誌》上。
參與試驗的患者已經對傳統療法耐葯,以往而言,她們唯一選擇就是各種化療。但現在她們有了新希望,因為臨床試驗中, Olaparib完勝化療!
客觀響應率,Olaparib組59.9%,化療組28.8%。新葯1:0!
顯著副作用比例,Olaparib組36.6%,化療組50.5%。
新葯
2:0!無進展生存期,Olaparib組7個月,化療組4.2個月。
新葯
3:0!從各個指標來看,對這些患者Olaparib都是比化療更好的選擇。
新葯降低了42%的腫瘤進展或死亡風險。考慮到參與試驗的都是複發或耐葯的患者,缺乏有效治療手段,預後很差。這樣的改善是很有意義的。
值得一提的是, Olaparib還是幾十個針對乳腺癌的臨床試驗正在進行,包括作為一線治療(診斷後就用,不等到耐葯),或作為根治手術後的輔助治療(預防複發),等等。
根據以往的經驗,這些情況下的數據會比用在耐葯患者身上的時候更好,很值得期待。
還有哪些人可以使用這個葯?
雖然這是第一次獲批用於治療乳腺癌,但Olaparib早在2014年已經在美國上市,最初是用於治療卵巢癌。
乳腺癌和卵巢癌會是這類PARP抑製劑目前的主要舞台,但它的價值遠不止於此。
一方面,BRCA突變腫瘤廣泛存在
,包括前列腺癌、輸卵管癌,肺癌、胰腺癌等。比如在一個2期臨床試驗中,Olaparib對近90%攜帶BRCA突變的前列腺癌都有效。另一方面,沒有BRCA突變的患者也可以獲益。
PARP抑製劑對有「同源重組缺陷」的腫瘤都可能起效,BRCA突變腫瘤只是其中一部分。科學家已經發現了很多「類似BRCA突變腫瘤」:它們本身沒有BRCA基因突變,但發病分子機制類似,也適用PARP抑製劑。這背後的科學咱們下次再詳細講。特別巧的是,就在昨天,
Olaparib剛剛成為第一個在日本上市的PARP抑製劑
!重點是,不管有沒有BRCA基因突變,只要是最初對鉑類化療葯敏感,後來複發的卵巢癌都可以用。毫無疑問,越來越多患者會從PARP抑製劑這類新葯中受益。期待聽到更多的好消息!
參考文獻:
1:FDA approves first treatment for breast cancer with a certain inherited genetic mutation. FDA News Release January 12, 2018
2:Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal of Medicine. June 4, 2017
3:BRCAness revisited. Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.
4:Deficiency in the Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity to Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibition. Cancer Res. 2006 Aug 15;66(16):8109-15.
5:DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2015 373, 1697–1708.
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