關於癌症免疫療法，2017的這篇綜述不可不看

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近年來，免疫療法一直都備受關注，並被寄予了很大希望，素有「癌症終結者」之稱。美國食品和藥物管理局（FDA）於2011年批准了第一種檢查點抑製劑藥物，它將分子制動器從T細胞中釋放出來用於治療腫瘤。

2017年，FDA批准了兩種嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療，每個人個性化的免疫細胞被重新設計來攻擊癌症。這兩類不同治療思路所衍生出的數以千計的臨床研究正在針對幾乎所有形式的癌症進行免疫治療。

可以說2017年是「免疫療法」的承上啟下之年，前六年在少數癌症中進行試驗，比如檢查點抑製劑目前效果最好的就是少數轉移性肺癌患者，CAR -T細胞療法則多用於晚期血癌患者。

但這只是一個開始，無數科研人員正在努力的進一步擴大免疫療法適應症的範圍以達到終結癌症的目標。想要了解免疫療法的成果、進展乃至不足之處，在這關鍵一年裡的這些綜述，值得一看。

黑色素瘤

個人疫苗和病毒療法

個性化的疫苗和病毒可以感染和破壞癌細胞，幫助免疫系統建立起針對皮膚癌的強大防禦系統。黑素瘤細胞通常有許多突變，這導致了一些在健康細胞中並不存在的蛋白產生。針對這種腫瘤特異性蛋白的疫苗會刺激免疫系統攻擊並摧毀惡性癌變的細胞。

波士頓丹娜-法伯癌症研究所的Patrick Ott和他的同事們發明了一種含有20種變化多肽的個性化疫苗。這些變化的多肽存在於患黑色素瘤複發高危人群的腫瘤中。接種25個月後，6個接種者中有2個複發了黑色素瘤，但經過PD-1抑製劑的治療後，病情也得到了控制。

德國BioNTech公司的Ugur Sahin和合作者們給13人注射了RNA分子，這些分子編碼了10個特定於他們黑色素瘤的肽。12-23個月後，8名試驗患者的癌症得到了控制；有2名試驗患者在接種疫苗後癌症複發；1名在注射疫苗並經過PD-1抑製劑治療後，癌症複發。

加州大學洛杉磯分校的Antoni Ribas和一個國際團隊治療了21名患有晚期黑色素瘤的患者，他們在腫瘤中注射了一種溶瘤病毒，之後加入一種PD-1抑製劑進行聯合治療。病毒會吸引免疫細胞進入腫瘤，而PD-1的抑制促進了整個身體的免疫活動。患者對治療的耐受性和反應良好，總體反應率為62%。

參考文獻：

1. Ott P A, Hu Z, Keskin D B, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma[J]. Nature, 2017, 547(7662): 217.

2. Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer[J]. Nature, 2017, 547(7662): 222.

3. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic virotherapy promotes intratumoral T cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy[J]. Cell, 2017, 170(6): 1109-1119. e10.

尿路上皮癌

給出更多治療選擇

對於患有晚期或轉移性膀胱癌或其他泌尿系統的患者，標準治療是順鉑化療。當標準治療方案不再有效時，患者就會接受其他形式的化療，但一般情況下，患者的生存時間不會超過6-7個月。

不過，免疫療法的出現打破了這個現狀。非隨機II期臨床試驗的結果讓FDA批准了PD -L1抗體Atezolizumab(2016年)和PD-1抑製劑Nivolumab(2017年)作為尿路上皮癌的二線療法。

Keynote 045，一項由Merck資助涉及542名患者的隨機III期試驗。該試驗就用PD-1抑製劑Pembrolizumab作為二線治療方案。波士頓丹娜-法伯癌症研究所的Joaquim Bellmunt和一個國際研究小組發現，使用該抗體治療的患者比單獨接受化療的患者存活時間長約3個月，且不良反應較少。

由於嚴重的殘疾、腎功能低下或其他疾病，許多有尿路上皮癌的患者不能接受順鉑。在一些II期試驗中，免疫療法便作為此類患者的一線治療方法。在羅氏和基因泰克資助的IMvigor210試驗中，119名患有晚期或轉移性尿路細胞癌的患者接受了Atezolizumab治療。另一項試驗則由默克資助，370名患者接受了Pembrolizumab治療。在這兩項試驗中，患者對治療反應良好，藥物耐受性良好。

在2017年，FDA批准Atezolizumab作為晚期尿路上皮癌治療的一線藥物，Pembrolizumab則作為一線和二線藥物。

參考文獻：

1. Bellmunt J, De Wit R, Vaughn D J, et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(11): 1015-1026.

2. Balar A V, Castellano D, O"Donnell P H, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(11): 1483-1492.

3. Balar A V, Galsky M D, Rosenberg J E, et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10064): 67-76.

肺癌

多種抗體都已準備就緒

最近的III期臨床試驗的結果顯示，免疫治療將在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)治療中發揮更大的作用。PD-1抑製劑，像Pembrolizumab和Nivolumab已經被批准為晚期NSCLC的二線療法，目前正在從未接受過化療的患者中進行臨床試驗。

在由默克公司資助的Keynote 024試驗中，收錄了305名未治療的晚期NSCLC患者，他們被隨機分為兩組分別進行Pembrolizumab治療或鉑類化療。Pembrolizumab作用於PD-L1，這種細胞表面蛋白能幫助PD-1識別並結合50％的腫瘤細胞。接受Pembrolizumab治療的患者不僅比接受化療的患者無進展生存期更長（10.3個月 vs 6個月），而且他們的總體生存期也更長，副作用更少。

然鵝，這些令人鼓舞的發現與由百時美施貴寶資助的CheckMate 026試驗結果形成了對比。俄亥俄州立大學比較了晚期/複發性NSCLC患者的Nivolumab和鉑類化療。儘管Nivolumab的毒性比化療要小，但它並沒有改善無進展生存期。

抗PD-L1抗體也作為晚期NSCLC的二線藥物進行了研究。在羅氏和基因泰克資助的OAK試驗中，加州大學戴維斯綜合癌症中心的David Gandara團隊收錄了850例已經接受了鉑類化療晚期NSCLC患者，對抗PD-L1抗體Atezolizumab和化療藥物Docetaxel進行了比較。Atezolizumab相比Docetaxel顯著提高了中位總生存率（13.8個月 vs 9.6個月）。

晚期非轉移性NSCLC患者不符合手術條件，通常採用常規化療和放療聯合治療，但療效不佳，治癒的可能性只有15%。在阿斯利康資助的PACIFIC試驗中，709名接受了標準放化療的患者接受了抗PD-L1抗體Durvalumab，其無進展生存期為16.8個月，安慰劑組為5.6個月，差異顯著。

參考文獻：

1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(19): 1823-1833.

2. Carbone D P, Reck M, Paz-Ares L, et al. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(25): 2415-2426.

3. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10066): 255-265.

4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10066): 255-265.

肝癌

有助肝病化療

激酶抑製劑索拉非尼和瑞格菲尼是之前晚期肝細胞癌(HCC)唯一的分子療法，而現在，免疫療法也將成為一種對抗疾病的策略。由百時美施藥公司資助CheckMate 040的 I/II期試驗測試了Nivolumab對晚期HCC患者的效果，其中76%的患者以前接受過常規治療，主要是用索拉非尼。

一個國際研究小組評估了48名患者對Nivolumab劑量增加的反應，然後用固定劑量的藥物治療另外214人。第一階段的試驗中對治療的腫瘤反應的客觀反應率在為15%，在第二階段為20%，相比於索拉非尼(2-3%)和瑞格菲尼(7%)的前期試驗，差異顯著。

在第一階段的試驗中，總體生存期為15個月，相比之下，一線索拉非尼治療的試驗不足11個月。在2017年9月，FDA批准Nivolumab作為晚期HCC的二線治療。預計在2018年10月將完成一項比較Nivolumab和索拉非尼在晚期HCC上的III期隨機試驗。

參考文獻：

El-Khoueiry A B, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10088): 2492-2502.

MMR缺陷癌症

揭示了癌症的萬能療法

PD-1抑製劑可以治療所有類型的癌症，無論腫瘤在哪個部位，尤其是那些無法修復受損DNA的癌細胞。缺乏配對修復(MMR)的細胞有很高的突變率，這導致了許多突變蛋白的形成MMR缺陷的癌細胞比能夠修復自身DNA的細胞更容易識別和破壞免疫系統。在結直腸腫瘤中，只有5％存在MMR缺陷，但這部分腫瘤卻對免疫療法異常敏感。

在CheckMate 142的II期試驗中，收錄了74名患有轉移性MMR缺陷的結直腸癌患者。他們之前都接受過其他治療，而在接受了PD-1抑製劑Nivolumab治療後，至少有69%的患者在12周內控制住了癌症。

在另一項由美國非營利性組織、默克等公司的資助下進行的試驗中，科研人員讓86名癌症患者接受了Pembrolizumab治療。他們總共患有12種不同的實體瘤，但相同之處是，這些癌症中都存在MMR缺陷。53%的患者對治療有反應，21%的患者腫瘤完全退化。

在這些發現的基礎上，FDA批准了Nivolumab作為MMR缺陷結腸直腸癌治療的二線藥物。Pembrolizumab更是被批准作為MMR缺陷的所有腫瘤的二線用藥，腫瘤位置不限！這也算得上是第一次對於癌症「萬能藥物」的批准。

參考文獻：

1. Overman M J, McDermott R, Leach J L, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(9): 1182-1191.

2. Le D T, Durham J N, Smith K N, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, 2017: eaan6733.

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