人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

據WHO統計，2015年全世界約有3670萬人HIV攜帶者，其中大部分都在低中等收入國家。據估計2015年新感染HIV的人數約為210萬人。迄今為止已經有3500萬人死於HIV感染，其中2015年有110萬人。自1987年WHO宣布HIV大流行以來，HIV感染已經導致了3900萬人死亡，目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。

即將過去的1月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。

1.Lancet子刊：鑒定出增加女性感染上HIV風險的7種細菌種類

doi:10.1016/S1473-3099(18)30058-6

在一項新的研究中，利用多年來在六個非洲國家收集的數據，來自美國弗雷德-哈金森癌症研究中心、華盛頓大學、加州大學舊金山分校和肯亞內羅畢大學、肯亞醫學研究所、肯亞國家醫院的研究人員查明7種細菌物種當高濃度地存在於女性的陰道時，可能會顯著增加她們感染上HIV的風險。相關研究結果於2018年1月25日在線發表在Lancet Infectious Diseases期刊上，論文標題為「Evaluation of the association between the concentrations of key vaginal bacteria and the increased risk of HIV acquisition in African women from five cohorts: a nested case-control study」。論文通信作者兼論文第一作者為華盛頓大學流行病學家Scott McClelland博士。

感染人細胞的HIV，圖片來自NIH。

在與更高的HIV感染風險相關的7種細菌物種中，最為顯著的是1型微單胞菌（Parvimonas Type 1），它是一種常見的並不特別令人擔憂的細菌。不過，這些研究人員發現，那些攜帶著高濃度的1型微單胞菌的女性要比那些沒有攜帶著高濃度的的1型微單胞菌的女性有更高的幾率（為後者的1～4.6倍）感染上HIV。

與HIV感染風險最高增加相關聯的7種不好的細菌物種是1型和2型微單胞菌、不解糖卟啉孿生球菌（Gemella asaccharolytica）、人型支原體（Mycoplasma hominis）、纖毛菌（Leptotrichia/Sneathia）、1型孿生菌（Eggerthella species Type 1）和陰道巨型球菌（vaginal Megasphaera）。

2.PNAS：開發出一種更好的HIV唾液測試方法

doi:10.1073/pnas.1711004115

當涉及篩選人們是否感染上HIV時，公共衛生官員面臨著一個艱難的選擇：開展一種可靠的血液測試，以便能夠較早地檢測感染，但是很少有人會自願使用，或者利用唾液開展一種方便的測試，但是在感染的初始階段，這種測試是不那麼可靠的。

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學、阿拉米達縣公共衛生實驗室和加州大學舊金山分校的研究人員開發出的一種新型測試方法可能會改變這一點。這種新型測試方法將在測試杯中吐口水的便利性與血液測試的可靠性結合在一起。相關研究結果於2018年1月22日在線發表在PNAS期刊上，論文標題為「Antibody detection by agglutination–PCR (ADAP) enables early diagnosis of HIV infection by oral fluid analysis」。

在這項新的研究中，這些研究人員的工作就是如何更容易地檢測HIV感染者唾液中存在的少量抗體。為此，他們採取一種間接的方法。他們並不去尋找這些抗體本身，而是尋找抗體能夠做些什麼。

這些研究人員利用了抗體的一個關鍵特徵---它們有兩個臂，每個臂都很容易地附著到諸如HIV之類的病毒上。他們獲取部分HIV，將它們附著到一種DNA片段的一半或另一半上。隨後，他們將這些經過修飾的HIV加入到唾液樣本中。如果這種樣本含有HIV抗體，那麼它們的兩個臂就會抓住這些經過修飾的HIV，將這種DNA片段的兩個半部分連成一條連續的鏈。一旦產生這種完整的DNA片段，就可很容易地利用標準的實驗室技術加以檢測。這一切都能夠不需要採集血液樣本，也不需要利用太多的技術來處理採集的樣本。

3.JCI：潛伏的HIV病毒庫天生就抵抗CD8+ T細胞

doi:10.1172/JCI97555

最新的利用「激活並消滅（kick-and-kill）」方法清除HIV的研究揭示了尋找一種HIV治癒方法所面臨的一種潛在障礙。來自美國喬治華盛頓大學的研究人員發現潛伏的HIV病毒庫（latent HIV reservoir）對CD8+ T細胞表現出抵抗性，其中作為一種白細胞，CD8+ T細胞的主要功能是殺死被感染的細胞。相關研究結果於2018年1月22月發表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為「Latent HIV reservoirs exhibit inherent resistance to elimination by CD8+ T cells」。

這項研究發現潛伏的HIV病毒庫對CD8+ T細胞表現出天生的抵抗性。

4.Nature：HIV研究重大進展！揭示烏白眉猴遭受SIV感染卻不產生AIDS之謎

doi:10.1038/nature25140

和平共處，而不是戰爭：這就是在西非發現的一種被稱作烏白眉猴（sooty mangabey）的猴類物種處理猿猴免疫缺損病毒（simian immunodeficiency virus, SIV，與HIV存在著密切的同緣關係）感染並避免產生類似獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，俗稱艾滋病）的疾病的方式。相關研究結果發表在2018年1月4日的Nature期刊上，論文標題為「Sooty mangabey genome sequence provides insight into AIDS resistance in a natural SIV host」。

烏白眉猴（Sooty mangabey），圖片來自Yerkes National Primate R

為了了解烏白眉猴如何實現這一重要的健康壯舉，在美國埃默里大學耶基斯國家靈長類動物研究中心微生物學與免疫學主任Guido Silvestri博士的領導下，研究人員對烏白眉猴的基因組進行了測序。通過與人類和其他非人靈長類動物的基因組進行比較，他們發現了可能對人類HIV感染者有用的線索。通過研究SIV和它的天然宿主如何在不產生AIDS的情形下共存可能改善對HIV感染者的長期治療，降低HIV的母嬰傳播，並且指導HIV疫苗開發。

烏白眉猴和其他的猴子，如黑臉山魈（drill）和非洲綠猴，都是SIV的天然宿主。當被這種病毒感染時，它們維持健康的免疫細胞水平，不會進展到AIDS。這種保護與恆河猴等非天然宿主形成鮮明對比，這是因為後者遭受SIV感染後產生類似AIDS的疾病，使其成為理解人類HIV感染的動物模型。遺傳分析表明人類的HIV感染是通過非人靈長類動物（包括黑猩猩和烏白眉猴）之間的多次跨物種傳播SIV而產生的。

Palesch說，「我們發現烏白眉猴基因組編碼的免疫系統蛋白存在著兩個很大的差異，我們希望這將幫助我們更好地理解為何烏白眉猴儘管遭受SIV感染而不會產生AIDS。」

重大區別之一是免疫細胞上的粘附分子。這種被稱作ICAM2的粘附分子在烏白眉猴中是沒有功能的。 ICAM2基因的缺失似乎僅在烏白眉猴中發生，而在SIV的其他天然宿主或其他靈長類動物（如狒狒和獼猴）中則沒有發生。

此外，烏白眉猴的TLR4（toll樣受體4）蛋白髮生改變，這會損害它的功能。TLR4是先天性免疫感應的一部分，並且會被細菌膜成分激活。

5.Sci Trans Med：腸道蛋白與HIV感染風險存在相關性

doi:10.1126/scitranslmed.aam6354

最近，科學家們首次發現了在HIV感染過程中高表達腸道"歸巢"蛋白a4b7的關鍵免疫細胞對於患者健康水平的影響。在這項研究中，作者發現對於體內a4b7表達量較高CD4 T細胞的數量較多的女性來說，他們感染HIV的幾率更高，而且病毒破壞機體免疫系統的速率也越快。相關結果發表在最近一期的《Science Translational Medicine》雜誌上。

作者首先比較了59名感染HIV之前的患者以及106名健康人體內CD4 T細胞中高表達a4b7蛋白的亞群的比例。結果顯示，高表達a4b7的CD4 T細胞的比例在一定程度上影響了感染HIV的風險。具體地，該亞群細胞數量每上升1%，那麼患HIV的風險就會上升18%左右。

此外，a4b7蛋白高表達亞群細胞的比例還會影響HIV破壞機體免疫系統的速度（將近兩倍左右）。其中的分子機制可能與HIV破壞腸道穩態有關，因為研究者們發現a4b7的高水平表達伴隨著腸道損傷生物標誌物的水平的上升。

研究者們發現，HIV能夠在感染早期靶向性識別高表達a4b7蛋白的CD4 T細胞，而在感染早期進行抗逆轉錄酶治療（ART）並不能夠阻止CD4 T細胞的損失或者促進損傷細胞的重建。

6.PLoS Pathog：感染早期陰道-血液屏障可防止HIV進入血液！使HIV在血液中的遺傳多樣性低於陰道！

doi:10.1371/journal.ppat.1006754

近日，一項開創性研究表明感染早期1型人免疫缺陷病毒（HIV-1）在陰道中的遺傳多樣性高於血液中的多樣性。這項研究發表在PLOS Pathogens上，表明陰道和血液中存在遺傳瓶頸效應。 當HIV-1通過性交由男性傳染給女性時，它在進入血液之前必須穿過並傳染不同的陰道組織。過去的研究表明一個病人的系統感染通常由血液中的單一遺傳變異HIV-1造成。科學家們猜想陰道在最初可能感染了遺傳物質不同的HIV-1病毒，然後在病毒穿過陰道組織進入血液過程中被過濾只剩下一種。

為了更清楚地明白這種遺傳瓶頸，加拿大西安大略大學的Katja Klein及其同事進行了第一個比較最新感染人群的陰道和血液中的HIV-1遺傳多樣性的研究。他們收集了75個在7個月內感染HIV-1的女性的陰道和血漿中的HIV-1病毒，並進行了新一代深度測序。

他們的結果表明每個人陰道中平均存在5.7種遺產物質不同的HIV-1，而血液中僅含有1.7種。這些結果與病人感染的HIV-1亞型、病人是否使用激素類避孕藥以及性伴侶數量無關。

這項發現證實了感染早期陰道和血液之間存在遺傳瓶頸效應使多數遺傳變異的HIV-1難以進入血液。這將改善人們對性傳播的認識，從而促進防止HIV-1感染的疫苗或者治療方法。

7.AIDS Res Hum Retrov：首個HIV治癒者呼籲公眾支持HIV資金資助

doi:10.1089/aid.2017.0318

迄今為止，全世界只報道了僅有的一名「柏林病人」Timothy Ray Brown被認為完全治癒了HIV。

在骨髓幹細胞移植治癒了Timothy Ray Brown的HIV感染十年後，儘管公眾對找到HIV治癒方法的前景感到絕望，但是Timothy Ray Brown仍然樂觀地認為，只要資金充足的話，科學界和醫學界定會實現這一點。在AIDS Research and Human Retroviruses期刊的最新一期中，他發表了一篇標題為「Timothy Ray Brown"s Continuing Activism Toward Curing HIV」的論文，在這篇論文中描述了他近期的活動以及他感到悲觀和樂觀的依據。

在他的「治癒10周年紀念日」的繁忙活動安排中，Timothy Ray Brown「在去年了解到一些令我失望的事情......我參加了兩次HIV治癒研討會......來自許多參與者的回應令我感到吃驚。也許我誤解了，但是我想說他們中的大多數人都表示他們擔心HIV感染被治癒。這主要是因為他們害怕這會嚴重影響他們的生活：他們會失去目前的所有或者大部分的好處。」

8.NEJM：廣泛中和抗體組合使用有望治療HIV感染？

doi:10.1056/NEJMcibr1712494

HIV發生突變的能力一直是疫苗開發面臨的一項重大挑戰。當人體產生靶向HIV外膜蛋白的抗體時，這種蛋白會發生改變，這就阻止這些循環抗體中和它的能力。然而，近期的測試了三種廣泛中和抗體（broadly neutralizing antibodies,bnAb）多價組合的研究在HIV預防的動物模型中取得了有希望的結果。如今，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校的兩名研究人員在New England Journal of Medicine期刊上發表的一篇標題為「Countering HIV — Three』s the Charm?」的論文中描述了bnAb在HIV預防、治療和治癒策略方面的潛力。

論文共同作者、北卡羅來納大學教堂山分校醫學教授J. Victor Garcia博士說，「三特異性抗體能夠比單特異性抗體和雙特異性抗體結合更廣泛的病毒顆粒。三特異性抗體也可能在粘膜表面上和更深的組織內更加有效地阻止感染，並且中和更廣泛的病毒顆粒。」

這兩名作者還詳細介紹了bnAb如何可能改變HIV治療和治癒研究。bnAb可能促進人們部署長效的抗逆轉錄病毒療法，這對那些目前每天服用藥物來控制體內HIV的患者來說將是一個有吸引力的替代選擇。在HIV治癒領域，bnAb可能與潛伏逆轉試劑（latency reversing agent）配合使用以便靶向清除這種病毒。

9.PNAS：重磅級成果！科學家有望開發出一種長效、低毒性的HIV藥物

doi:10.1073/pnas.1717932115

日前，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的題為「From in silico hit to long-acting late-stage preclinical candidate to combat HIV-1 infection」的研究報告中，來自耶魯大學的研究人員成功檢測了一種化合物在抑制HIV，保護機體免疫細胞上的作用效果，同時這種藥物單一劑量使用時還能維持數周的作用效果。

本文研究基於研究人員Karen S. Anderson其同事前期的研究成果，此前研究人員利用基於計算機和結構的設計方法開發出了一類新型化合物，其能有效靶向作用對HIV複製非常關鍵的蛋白質；隨後研究人員對這類化合物進行了優化來增強其作用潛力、降低其毒性作用，並且改善藥物樣的特性，目的在於開發出新型潛在的臨床前候選藥物，通過聯合研究後，研究人員在移植了人類紅細胞且感染HIV的小鼠模型中成功檢測了這種候選藥物。

在人源化的小鼠中，這種化合物能夠實現HIV療法治療的主要目標，其能抑制病毒使其在患者血液中檢測不到，同時還能保護機體免疫細胞免於病毒感染，此外這種化合物還能同當前已經被批准的HIV藥物聯合使用發揮作用。研究人員發現，單一劑量的化合物所產生的保護性效應或許能持續一個月，同時這種化合物可以用長效的納米粒子進行運輸。

10.Nat Commun：科學家闡明HIV相關痴呆症發生的分子機制

doi:10.1038/s41467-017-01795-8

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自美國西北大學的研究人員通過研究首次鑒別除了引發HIV患者神經變性的分子過程，同時研究人員成功抑制了該病變過程。

HIV並不會感染神經元，因為病毒並沒有合適的受體，長期以來研究人員一直知道β澱粉樣蛋白的水平會發生升高，但並不知道為何這種蛋白會過量產生以應對感染。這項研究中研究人員Naghavi及其同事就進行了一項大規模的實驗尋找細胞中蛋白和Gag蛋白（HIV的重要蛋白）之間的相互作用關聯，很多蛋白能夠結合Gag，但其中有一種蛋白特別突出，即膜相關的澱粉樣蛋白前體（app）能夠被加工來製造具有毒性的β澱粉樣蛋白。

研究者說道，我們都知道，APP是β澱粉樣蛋白的前體，因此我們想要尋找APP，同時還在感染的巨噬細胞和小神經膠質細胞中發現APP轉化成為β澱粉樣蛋白的水平會增加。巨噬細胞和小神經膠質細胞是HIV能夠感染的兩類非神經性的大腦細胞，在這些細胞中，APP能干擾HIV的感染，而作為回應，HIV也會試圖繞過這一障礙。在巨噬細胞和小神經膠質細胞感染期間，HIV的Gag蛋白會促進app的加工，從而降低細胞接收的耐受性，而這對於產生毒性β澱粉樣蛋白或許具有一定的副作用。

當藥物阻斷APP加工時，其就會降低β澱粉樣蛋白的水平，並增加APP的水平，最後產生綜合性效應，即降低神經變性的水平，同時維持APP原有的阻斷感染的能力。這項研究中研究人員闡明了如何利用藥物來阻斷HIV的複製以及治療HIV相關的痴呆症，後期他們還想通過研究闡明是否app會影響其它嗜神經性病毒的複製，比如寨卡病毒或巨細胞病毒等。然而將相關的研究結果轉化成為能在患者機體中發揮作用的藥物，或許還有很長一段路要走，具有期望效應的化合物或許對於人類機體有一定毒性，因此尋找一種能夠調節γ分泌酶的無毒藥物或許是研究人員下一階段需要研究的重點。

11.PLoS Pathog：未來基因療法真的能夠有效清除HIV嗎？

doi:10.1371/journal.ppat.1006753

近日，一項發表在國際雜誌PLoS Pathogens上的研究報告中，來自加利福尼亞大學的研究人員通過研究發現，基因療法或許有望清除HIV感染患者機體中的病毒，文章中研究人員對猴子進行研究，他們研究的核心是圍繞著使用嵌合抗原受體（CAR）基因，研究者發現，利用工程化的細胞就能有效摧毀HIV感染的細胞。

這項研究的新穎之處就在於研究人員可以雙重利用幹細胞和CAR來靶向作用HIV；首先研究人員對CAR進行遺傳工程化操作讓其尋找並且結合人類/猿類的免疫缺陷病毒（SHIV），這是一種實驗室工程化的HIV雜交病毒，其包含人類病毒和猿類病毒，隨後研究者對特定造血幹細胞中的DNA進行修飾使其可以攜帶殺滅SHIV的CAR，接下來研究人員將細胞引入到四隻被SHIV感染的雄性幼年獼猴的血液中，這種工程化的細胞就能成功在每一隻猴子的骨髓中「定居」，細胞能夠在機體中不斷移動，靶向作用並且殺滅SHIV感染的細胞，同時並不會產生任何副作用。

研究者Kitchen說道，這種基於幹細胞的方法的有點就在於其中一種細胞能被移植到機體中，其能夠持續產生新的T細胞來靶向作用攜帶HIV的細胞。目前研究人員正在計劃在未來2-3年內進行人類機體的臨床試驗，此外研究人員還認為，CAR未來或許需要與抗逆轉錄病毒療法一起運用，CAR療法目前在癌症治療中取得了許多突破性的成果，因此未來其非常有望用於成功清除HIV的研究中。（生物谷 Bioon.com）

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