2017年中國乳腺癌基礎研究進展

中國科學院昆明動物研究所 陳策實教授

截止到12月20日，我們收集了中國乳腺癌基礎研究高水平論文，影響因子至少15分以上的65篇，包括1篇Nature CellBiology，1篇Cell Research，3篇Cancer Research，10篇Oncogene等等。我將其總結歸納成6個不同的主題跟大家分享：

第一部分 生物標誌物，眾所周知，腫瘤的早診早治與預後是非常重要的，現在腫瘤的免疫治療正在如火如荼地開展，PD-1抗體治療在部分癌症治療中取得了非常好的效果，復旦大學邵志敏教授團隊調查了319例非病理完全緩解患者中PD-L1的表達，殘留腫瘤PD-L1表達可以作為乳腺癌新輔助化療後未獲病理學完全緩解患者的預後標誌，其突出了免疫逃逸在化療耐葯癌細胞治療失敗中的重要意義，以及抗PD-L1治療在未獲病理學完全緩解者中的潛力。中山大學謝小明教授，他們建立了一種長期體外培養乳腺癌幹細胞的方法，他們發現幹細胞中存在的POMC蛋白與病人的不良預後相關，DFS和OS都是和POMC蛋白高表達有關，而且跟癌症級別亦存在相關性。

第二部分 遺傳學研究方面，北京大學腫瘤醫院的解雲濤教授最近發表的一篇Clinical Cancer Research 論文，通過對8085例連續的（2003-2015）、未經選擇的乳腺癌病人外周血DNA進行62個腫瘤相關基因高深度測序，研究發現，在散發的乳腺癌病人裡面，germline佔9.2%，其中BRCA1/2突變共佔5.3%，其他基因突變佔3.9%。這些突變中，所佔比例比較高的均與DNA損傷修復有關，這說明在乳腺癌的發生髮展中，遺傳物質的損傷可能扮演著非常重要的角色。邵志敏教授同樣做了BRCA突變的檢測工作，研究發現在有一個風險因子的病人中（比如肥胖）存在胚系突變率9.1%，多風險因子的患者突變率明顯的升高（＞16.6%），在散髮乳腺癌病人中，突變率為3.5%，正常人中僅為0.38%。在三陰性乳腺癌中，BRCA突變和不良預後有關。可以為家族遺傳性或者中等風險的乳腺癌病人提供臨床測序服務。2017年最新的 III期臨床試驗表明，對有BRCA突變的病人，PARPi可以明顯改善DFS，在PARPi進入臨床之後，是否對病人進行BRCA檢測呢，這或許也就是我們常說的「精準醫學」或者「個性化治療」問題。

第三部分幹細胞方面，中國農大的於政權教授團隊發表的一篇Nature communications發現miR-31是乳腺發育和乳腺癌細胞增殖與轉移過程中的重要調控因子，miR-31在青春期可以抑制乳腺發育早熟，在懷孕期抑制泌乳小泡細胞過早分化，並通過激活Wnt信號通路維持乳腺幹細胞的自我更新，從而在乳腺發育過程中發揮重要作用。miR-31能夠促進乳腺癌幹細胞的腫瘤起始能力，同時可以加快乳腺癌細胞的肺轉移。中山大學的劉強教授研究方向主要是Aurora kinase A，AURKA可以促進乳腺癌幹細胞增殖，劉強教授發現FOXM1轉錄因子可以與AURKA因子相互作用，一同促進乳腺癌幹細胞增殖，聯合應用AURKA抑製劑和FOXM1抑製劑的抗癌效果較好。劉強教授還發現，在缺氧條件下，會導致糖酵解關鍵酶PDK1通路活化，從而促進糖酵解以及腫瘤幹細胞增殖，用阿司匹林可以抑制這個過程。第三軍醫大學的卞修武院士發現腫瘤裡面的成纖維細胞可以分泌 HMGB1蛋白，會激活TLR4信號通路來促進乳腺癌細胞的乾性。

第四部分 新的靶點，台灣中國醫藥大學的李文華教授nature communications的研究中 發現乳房中的脂肪細胞可以分泌小分子β-羥基丁酸(β-HB)，而β-羥基丁酸可以被乳腺癌細胞中高表達的膜蛋白單羧酸轉運蛋白2(MCT2)轉運進入乳腺癌細胞，從而通過組蛋白 H3K9 的表觀調節來增強促癌基因的表達，促進癌細胞的增殖。中國科學院上海藥物研究所的丁健院士長期做乳腺癌藥物研發，他的團隊最近發現G9a甲基轉移酶可以促進乳腺癌發生，G9a抑制鐵氧化酶的表達，而鐵氧化酶的表達可以將二價鐵轉化成三價鐵，泵到細胞外面會促進二價鐵水平下降，細胞不能很好地生長，G9a就是通過這樣的機制來促進乳腺癌發生。中國醫科大學附屬盛京醫院的劉彩剛發的一篇PNASpaper，FSIP1蛋白可與HER2相互作用促進EMT，那麼抑制了FSIP1可以抑制細胞的遷移侵襲。復旦大學腫瘤醫院柳素玲教授發現IL-6R抗體阻斷劑聯合γ分泌酶抑製劑（GSI）能夠更有效地治療Notch3高表達的乳腺癌。中山大學宋立兵教授的研究表明CGI-99通過自分泌IL-6促進乳腺癌轉移。

南開大學的向榮教授和李娜合作研究，將攜帶抗IL-6R抗體的脂質體納米顆粒作為藥物載體，在腫瘤微環境中抑制兩種分子亞型的乳腺癌小鼠模型中的腫瘤轉移，再次說明針對IL-6的治療可能是很好的一種腫瘤治療方式。中國醫學科學院腫瘤醫院劉芝華教授發現FBXO32對乳腺癌的發生髮展有抑制作用，FBXO32泛素連接酶可以促進KLF4降解進而抑制乳腺癌。上海交大的馬小京教授發現E3泛素連接酶UBR5能夠導致TNBC的生長和轉移，如果抑制了UBR5，可以抑制乳腺癌的發生髮展。北京師範大學桑建利教授發表在Oncogene上的一篇論文MAGEA1蛋白與抑癌泛素連接酶FBXW7相互作用，抑制Notch通路下游的NICD1轉錄因子，然後發揮抑癌作用。表達了MAGEA1蛋白之後，腫瘤生長速度減慢，腫瘤遷移也受到明顯的抑制。首都醫科大學尚永豐院士和他的團隊發現蛋白質去泛素化酶USP9X是一個中心體蛋白，依賴其去泛素化酶活性穩定中心體蛋白CEP131，進而通過影響中心體發生重要因子CDK2的募集調節中心體的複製，同時發現USP9X與CEP131在乳腺癌中高表達，USP9X介導的CEP131穩定性調控異常，可以導致中心體的異常擴增、染色體和基因組的不穩定性進而促進乳腺癌的發生髮展。南京大學的陳熹的研究表明MicroRNA-23~27~24有很強的促腫瘤作用，並與HIC1在乳腺癌細胞中形成了雙重負反饋通路。清華大學深圳研究生院的許乃寒發現MicroRNA-20a在乳腺癌尤其是TNBC中表達增加，它的作用機制是同時抑制了三個自噬關鍵靶點，抑制了細胞自噬，從而促進了基因組的損傷和不穩定，導致乳腺腫瘤發生。北京大學的梁靜教授發現E2可以組蛋白去甲基化酶UTX和ER的相互作用，共同結合到ER靶基因啟動子上面去調節基因表達，反過來ER也可以結合到UTX啟動子促進其表達，形成前饋轉錄調節，進而促進激素反應性乳腺癌的發生。

第五部分腫瘤轉移，轉移是腫瘤病人致死的主要原因。特別值得一提的是中科院上海生科院胡國宏教授和齊魯醫院的楊其峰教授合作發表在Nature Cell Biology的文章闡明了腫瘤分泌的Wnt信號抑制蛋白DKK1調控了腫瘤細胞轉移時對靶器官的選擇性，DKK1高分泌的腫瘤傾向轉移到骨，而低分泌的腫瘤傾向轉移到肺，DKK1在肺和骨轉移微環境中通過靶向不同細胞的不同信號通路從而發揮相反的轉移調控作用。浙江大學的張龍教授發表的Nature Communications，闡明腫瘤細胞中的AKT通過磷酸化FAF1逆轉TGF-β信號促進腫瘤轉移。深圳大學的劉寶華教授團隊研究發現Sirtuin家族成員SIRT7表達降低和乳腺癌轉移極為相關，在作用機制上，SIRT7通過對TGFβ通路重要蛋白SMAD4K428位點的去乙醯化修飾，促進SMAD4蛋白降解並衰減TGFβ信號的傳遞，從而抑制乳腺癌轉移，該研究發現抗衰老小分子白藜蘆醇（Resveratrol）能夠在體內激活增強SIRT7對SMAD4的去乙醯化，顯著地抑制了乳腺癌細胞的肺轉移，從而為乳腺癌轉移的治療提供了潛在的新靶點和新策略。台灣的李文華教授發現淋巴結中的Treg細胞分泌TGF-β促進乳腺癌的惡性程度主要是通過上調IL-17RB蛋白。天津醫科大學基礎醫學院的楊潔教授在Oncogene報道了SND1/TGFβ通路調控異常對乳腺癌細胞轉移的作用及其分子機制，SND1與TGFβ通路存在著交互調控作用，一方面乳腺癌腫瘤細胞內TGFβ活性的過度激活導致了SND1表達水平的異常升高，另一方面過度表達的SND1又可以通過募集組蛋白乙醯化酶GCN5至TGFβ通路的下游蛋白Smad2/3/4的啟動子區域，促進Smad基因啟動子的乙醯化，從而促進Smad基因的轉錄表達，進一步強化該通路的反應活性，呈現一種正反饋的調控機制。首都醫科大學的尚永豐院士發表的一篇在JCI闡明轉錄因子FOXN3在乳腺癌轉移中的作用及其作用機制。汕頭大學的張國君教授發現Notch3信號通路裡面的轉錄因子可以促進ER表達，抑制EMT。第四軍醫大學的張英起教授團隊在臨床樣本中發現在ERα陽性乳腺癌原發灶侵襲前沿處ERα表達水平顯著降低，且這種表達降低的程度與病人的淋巴結轉移密切相關；進一步體內外實驗證實ERα表達的下調能夠通過抑制紐蛋白（vinculin）表達促進乳腺癌細胞阿米巴樣轉移；同時，他莫昔芬耐葯的乳腺癌細胞由於ERα表達的下調侵襲能力顯著提高。武漢大學李文化教授在Oncogene上發表文章，報道了基質成纖維細胞中p85α的異常低表達通過外泌體介導的Wnt10b旁分泌作用促進乳腺癌細胞的轉移。由於p85α表達的喪失，間質成纖維細胞可以獲得癌相關成纖維細胞（CAF）的特徵。來自p85α缺陷型成纖維細胞的旁分泌Wnt10b可以通過經典Wnt通路誘導的上皮間質轉化（EMT）促進癌症進展。中山大學宋爾衛教授發現腫瘤相關巨噬細胞中表達的CCL18能夠刺激成纖維細胞的分化，進而導致乳腺葉狀腫瘤的發生。CCL8通過刺激天然CD4 T細胞中的受體PITPNM3，最終影響了天然CD4 T細胞向腫瘤組織中的偏移以及向Treg細胞的分化。東北師範大學黃百渠教授在Oncogene上發表的文章主要論述了雄激素及其受體促進乳腺癌的進展和轉移的作用機制。廈門大學尤涵教授研究團隊發現geminin調節PI3K/AKT通路FoxO轉錄因子的轉錄活性，進而調控乳腺癌細胞的侵襲轉移能力，FoxO3功能喪失能夠顯著增強乳腺癌細胞在體內體外的轉移潛能，其分子機理為FoxO3轉錄激活Dicer，進而調控miRNAs的成熟和乳腺癌轉移。徐州醫科大學施明團隊研究發現慢性精神壓力會激活β腎上腺素信號通路，導致CCL2/CCR2通路激活，從而招募巨噬細胞，促進腫瘤肺轉移。徐州醫科大學鄭俊年教授發現PTBP3可以調節ZEB1 mRNA穩定性，促進乳腺癌EMT。

第六部分 關於耐葯和治療，國立陽明大學的劉仁賢教授研究發現在炎症微環境下，他用STAT3/NFkB驅動HSC-TK基因表達，將沒有毒性的前葯GCV轉化為有細胞毒性的藥物，殺死順鉑耐葯的癌細胞。中國醫科院上海藥物研究所蒙凌華團隊研究發現乳腺癌細胞中受體酪氨酸激酶表達譜決定PI3K對ERK活性的調控，從而決定乳腺癌對PI3Ka選擇性抑製劑的敏感性。浙江大學的范偉民教授團隊發表了關於MiR-20a/MAPK1/c-Myc環路調控乳腺癌的生長與耐葯的研究論文。中國科學院昆明動物研究所陳策實團隊、美國德克薩斯大學醫學部周嘉教授團隊和南方醫科大學馮景團隊合作發現YD277能夠有效抑制TNBC細胞的體外存活，顯著抑制TNBC的細胞增殖，將細胞周期阻滯在G1/S期並誘導細胞發生凋亡並不依賴於對KLF5的抑制作用。在作用機制解析方面，研究發現YD277誘導IRE1a表達導致內質網應激信號通路的激活非常關鍵，阻斷IRE1a表達後YD277的抗癌效果大大減弱。

總結一下，在2017年，我們中國乳腺癌基礎研究工作亮點：

生物標誌物方面，PDL1的檢測在免疫治療方面可能是很重要的工作；遺傳方面，BRCA突變檢測和PARPi的應用；新靶點方面，多個研究團隊發現IL-6是促進乳腺癌發生髮展的一個重要因素，抑制這條通路可能是治療乳腺癌的一個有效途徑；腫瘤幹細胞和腫瘤轉移方面，TGFβ和Wnt信號通路扮演了重要角色，CCL18也是一個重要的研究方向；腫瘤耐葯和治療方面，PI3K抑製劑在未來可能會有一定的突破。

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