Science子刊封面：意外！苦苦尋找的抗癌手段，竟然一直在我們身邊

葯明康德/報道

溶瘤病毒 (oncolytic virus) 是癌症治療領域的一種新興療法。這些病毒能夠根據腫瘤細胞與健康細胞在免疫能力上的不同，特異性地感染腫瘤細胞，並且在其中複製增生。當新生的病毒突破細胞進一步擴散時，就是腫瘤細胞的死期。2015年美國FDA就批准了安進 (Amgen) 公司的Imlygic溶瘤病毒療法用於治療黑色素瘤。

▲儘管已有溶瘤病毒獲批上市，但它的療效卻仍有不少提高的空間（圖片來源：Imlygic官方網站）

但是，很多患者都會對這種病毒療法產生抗性，例如基於水泡性口炎病毒 (Vesicular Stomatitis Virus, VSV)的溶瘤病毒只在三分之一的癌症中有效。原因是腫瘤細胞的免疫系統雖然與健康細胞相比有些失常，但是面臨病毒入侵時還是會產生抗病毒的免疫反應。這些免疫反應通常會抑制病毒的進一步增生和傳播。因此，使用其它藥物與溶瘤病毒相結合來提高溶瘤病毒的療效一直這一領域的研究重點之一。

▲本研究的通訊作者Jean-Simon Diallo教授（圖片來源：加拿大渥太華醫院研究所）

日前，加拿大渥太華醫院研究所 (Ottawa Hospital Research Institute) 的科學家的最新研究表明，能夠提高溶瘤病毒抗癌療效的藥物居然已經早就上市了，它就是百健 (Biogen) 公司治療多發性硬化症 (multiple sclerosis, MS) 的Tecfidera，它的主要成份為富馬酸二甲酯 (Dimethyl Fumarate, DMF)。治療MS的藥物怎麼成了抗癌新軍？是什麼原因讓科學家們找到了它呢？

▲本研究登上了《Science Translational Medicine》的封面（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

因為腫瘤細胞對溶瘤病毒產生抗性的原因是抗病毒的免疫反應，因此將抑制免疫反應的藥物與溶瘤病毒組合在一起是很明顯的選擇。MS是一種自身免疫疾病，而DMF能夠抑制炎性反應並且保護神經，因此它被FDA批准用於治療MS。同時，近期研究發現DMF還有抗癌潛力，它在臨床前試驗中能夠抑制腫瘤生長和轉移，而且目前在臨床試驗中用於治療慢性淋巴性白血病和皮膚T細胞淋巴瘤。綜合這些因素，加拿大的研究人員決定檢驗DMF與溶瘤病毒的組合對癌症的療效。

研究人員首先在細胞培養環境下檢測DMF和溶瘤病毒在腫瘤細胞系中的表現。他們發現，在腫瘤細胞接受VSV感染前4小時如果使用DMF, 可以將新生VSV的數目提高100倍！而且進一步研究表明這不是因為每個腫瘤細胞生成了更多病毒，而是病毒可以感染更多的腫瘤細胞！這一效果可以在多種癌症的細胞系中實現，其中包括肉瘤、骨肉瘤、結腸癌、乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌。DMF促進病毒感染和傳播的作用也不局限於VSV，它還可以提高辛德畢斯病毒 (Sindbis virus)、皰疹病毒 (herpes virus)、和腺病毒 (adenovirus) 在腫瘤細胞中的傳播。

▲DMF與溶瘤病毒的組合（紫色）能延長小鼠的壽命（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

隨後在腫瘤外植體模型、腫瘤異種移植 (xenograft) 小鼠模型、和同源 (syngeneic) 腫瘤小鼠模型的實驗中，DMF不但可以提高溶瘤病毒在腫瘤組織中的傳播，而且能夠提高溶瘤病毒的抗癌效果，顯著推遲腫瘤的增生。甚至在有些小鼠模型中，這種組合療法可以在20%的小鼠中導致腫瘤完全緩解。那麼是什麼機制讓DMF有這麼好的提高溶瘤病毒療效的效果呢？

研究人員運用基因晶元對腫瘤的基因表達圖譜進行了分析，他們發現當溶瘤病毒感染腫瘤細胞後，腫瘤細胞不出所料地提高多種抗病毒基因的表達，其中包括很多細胞因子。DMF能夠抑制大部分抗病毒基因的表達。1型干擾素 (type I interferon, IFN) 激活的信號通路在細胞的抗病毒免疫反應中起到重要作用。而DMF能夠通過通過調節NF-κB和STAT1信號通路不但降低IFN的表達，而且抑制細胞對IFN引發的信號通路的反應。

▲有望提高溶瘤病毒療效的療法，就在我們身邊（圖片來源：Tecfidera官方網站）

自從被FDA批准用於治療MS以來，Tecfidera已經在世界範圍內被超過13.5萬名患者使用，因此它的安全性已經得到了充分的證明。而且第一款基於溶瘤病毒的抗癌療法也已經獲得了FDA 的批准。加拿大學者們對DMF和溶瘤病毒構成的組合療法在抗癌效果上的新發現意味著從臨床開發角度上看，研究人員有一條清晰的路徑來通過臨床試驗檢測這一組合療法在人類患者中的療效。

山重水複疑無路，柳暗花明又一村。我們期待這項意外的發現，能給我們帶來抗擊癌症的創新武器，早日打敗這種對人類影響廣泛的疾病！

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