聰慧女性絕經晚，有錢人生更美滿：他們研究一群人長達70年，找到了這些命運線索

這是一項長達70年的研究：1947年3月，英國的研究人員對在一周內出生的5000多名孩子進行跟蹤調查，每隔幾年就記錄一次他們的生理、經濟和心理狀況。70年間，項目幾次面臨被終結的命運，研究者也更替了四代。現在，他們成為世界上被研究得最透的一群人，所有的研究數據都成為科學史上最寶貴的財富，而研究仍在繼續……

撰文 | 海倫·皮爾森（HELEN PEARSON)

翻譯 | 朱機

1946年3月，二戰在幾個月前剛剛結束。從3月4日開始的那一周里，共有16 695名嬰兒在英格蘭、蘇格蘭和威爾士出生。家訪護士（Health visitor）把絕大多數新生兒的體重一一記錄在調查表中。厚達4頁的調查表上還記錄有父親的職業、嬰兒家庭的房間數目、居住人數（含傭人數）、嬰兒是否為合法所生等極為繁複的細節信息。隨後的幾年裡，這些新生兒中有5 000多人的信息被不斷更新進檔案，卷宗越來越厚。之後，在他們的整個讀書階段和青年時期，研究人員用稱量、測算、刺激、掃描、詢問，以及能想像得到的各種方法，對他們的生理和心理做了研究記錄。

到了2011年，研究人員為他們舉辦了生日聚會，參與研究的成員們生平第一次見面。這群人有太多值得慶祝的理由了：他們都到了65周歲，這是很多英國人的退休年齡，因此也是他們生活中的重要轉折點；他們參與的出生組研究成了世界上同類研究中持續時間最久的。這群普普通通的男女，現在是全世界被研究得最透徹的人，這也讓他們成為了最有科學價值的一批人：研究人員可以跟蹤他們的健康和經濟狀況在一生中的變化，並尋找能夠解釋其生命軌跡的各種因素。

研究數據中已經顯示出了一些令人驚奇的結果，那些最重的新生兒在幾十年之後患乳腺癌的幾率最高；出生於社會較低層的孩子成年後更容易發福；智商較高的女性絕經較晚；小時候住院超過一星期的孩子後來更容易出現行為問題和教育問題等等。

被研究的一代人

這項始於1946年的出生組（birth cohort）研究，名為英國全國健康和發育調查(British National Survey of Health and Development)，由英國醫學研究委員會（Medical Research Council，MCR)開展，截至2011年的聚會時，研究結果已經寫出了8本專著和600多篇論文。調查顯示出的最重要結果可能是：早期生活確實會影響很多方面。曾經領導這項研究長達近30年、2007年才卸任的邁克爾·沃茲沃斯（Michael Wadsworth）說：「最終，你在剛成年時選擇往哪裡去，會受到你從哪裡來的強烈影響。」

2007年~2017年，黛安娜·庫執掌了英國全國健康和發育調查，該調將5000多個人從1946年他們出生到現在的檔案彙編成了厚厚的文件。

孩子出生的社會經濟環境較好，則很有可能讀書優秀、不得心臟病、身材苗條、思維敏捷，並至少活到現在。參與這項出生組研究的美國紐約哥倫比亞大學流行病學家以塞拉·蘇瑟（Ezra Susser）認為：「這在流行病學歷史上是獨一無二的突破性研究，是唯一一項追蹤整個出生組生命歷程的研究，並且到現在都還沒有結束。」他說，出生組研究對於萌生這樣一個觀點至關重要，即疾病的演變是一生中各種事件的結果。「通過追蹤某個人的整個生命歷程，你對某種疾病究竟是怎麼產生的會有深刻理解。」

如今，隨著該出生組的成員進入老年，這項研究又提供了一個絕佳的機會，讓我們了解一生的經歷將會如何加速或延緩人的機能衰退，而這正是英美等人口迅速老齡化的國家面臨的一個迫切問題。最新的一輪數據收集始於2006年，止於2010年，耗費270萬英鎊。出生組成員幾乎接受了所有現代生物醫學測試，包括超聲心動圖，血管功能的測量，全身骨骼、肌肉和脂肪掃描，以及血液、記憶測試，甚至測試了從椅子中站起來的最快速度。

這些數據可以測量出每個出生組成員不可避免的衰老期具體從什麼時候開始。並且，通過對這些信息的分析，合作研究者之間的龐大網路也在進一步擴張。有的研究者在檢測基因與人一生的經歷如何相互作用並導致肥胖症等各種疾病；還有研究者計劃對出生組成員的全基因組進行掃描，尋找「表觀遺傳」標記（這些可能由早產或生活不同留下的分子印跡能夠改變基因的表達），有可能為基因如何在以後的人生中發揮作用給出分子層面的解釋。格雷格·鄧肯（Greg Duncan）是美國加利福尼亞大學歐文分校的經濟學家，研究兒童貧困的影響。他希望後續工作能夠有助於回答前期在社會經濟地位和健康問題上的發現衍生出的一個問題，即：「社會階層中有作用的因素是什麼？」

研究負責人認為，這項工作能夠把從血液到基因的生物學數據與實實在在的生活關聯起來，正是這一點讓這項出生組研究非比尋常。「這些都是活生生的人，」庫說，「我們可以從中知道哪些因素讓人成為正常的人。」

輕鬆做母親

20世紀上半葉，人口出生率降低和嬰兒死亡率持續偏高成為英國的嚴峻問題。（正如庫所指出的，當時人們想的是「我們將來怎麼才能維持我們的大英帝國？」）有人口調查委員會建議開展一項研究，調查生育的社會經濟成本是否減低了適齡人口的生育積極性。詹姆士·道格拉斯（James Douglas）被任命為這一研究項目的帶頭人。

詹姆士·道格拉斯開始了這項漫長的試驗

道格拉斯是位內科醫生，戰時曾有一段時間主持了大量有關空襲遇難者的研究。當時他準備發起一項調查：讓家訪護士對三月份中那一周出生的每一個嬰兒的母親進行走訪——如果是在今天，這種做法會受到倫理、後勤和經濟的諸多限制。他一共走訪了13 687名母親。30多年後從道格拉斯手中接過這項研究領導權的沃茲沃斯說：「如此雄心勃勃有些瘋狂」，然而「他做到了」。

1948年，道格拉斯有關該研究結果的著作問世，此時英國正值生育高峰，對出生率的擔憂已基本消失。然而，他這卷《大不列顛的母性》（Maternity in Great Britain）因為揭示了貧富差距在嬰兒存活率與產婦保健上存在驚人差異而引起了很大反響。被廣為報道的一項結果是，在家分娩的婦女中僅20%有止痛措施，並且窮人生孩子時最為痛苦。這一結果促成議會通過相關法案，允許更多的助產士用笑氣幫助產婦生產。

道格拉斯決意把這項研究當成工具，用來記錄社會的不平等，衡量新興福利改革（例如NHS）的影響。具體來說，他注意到自己現在擁有了一種完美的武器，可以檢驗《1944年教育法》的成果。該教育法提出設立全國性的「11歲考試」系統，意圖選拔出最聰明的孩子進入精英的「文法學校」，而不管其家庭背景如何。因此，道格拉斯從最初的13 687名處於不同地理位置和社會階層的孩子中挑選出了5 362人做樣本，定期記錄他們的健康情況、生長狀況以及其他各項數據，然後謄到穿孔卡片上歸檔。道格拉斯還在這些孩子8歲、11歲和15歲時測試了他們的認知水平，並跟蹤記錄他們在校時的各科成績。

3歲看大，7歲看老

對於福利國家的締造者而言，結果令人氣餒。因為同等聰明的中產階級孩子與工人階級孩子,前者更容易通過11歲考試並取得好成績，不過家長的支持與老師的幫助可以增加孩子的通過考試的可能性。那些聰明然而貧困的男孩（研究過的女孩比較少）便成了「人才浪費」。這也就是道格拉斯後來兩本書：1964年《家庭和學校》（The Home and the School）和1968年《我們的將來》（All Our Future）的主題。這兩本書成為了必讀的教育參考書，並推動了上世紀60年代不論學生出身的「綜合學校」的設立。

20世紀70年代過去了，該研究的參與者步入了而立之年；道格拉斯漸漸力有不逮。他提出的有關出生組成員教育、職業、社會流動性的問題基本上已經得到回答，自己也即將退休。醫學流行病學家當時認為，應當封存這個出生組，等到出生組成員開始衰老、死亡之時重新再研究才有意思。從1962年開始就為這個項目提供資金的MRC一直沒有決定到底該怎麼做，甚至連道格拉斯本人都認為該項目算是結束了。

沃茲沃斯卻認為項目剛剛開始，這位在1968年加入道格拉斯團隊的社會流行病學家說：「我當時的想法是，追蹤這些人一生的健康變化，會看出很有意思的規律。」

沃茲沃斯在1979年執掌該項目後，說服MRC繼續為新一輪數據採集提供資金，時間分別是在出生組成員滿36歲、43歲和53歲時。他開始評估群組的身體機能與健康狀況，包括血壓、心肺功能、飲食和運動情況。他希望了解這些指標如何受早年生活的影響，並且在之後跟蹤這些指標的變化。

採集到的數據中體現出一系列相關性。1985年，沃茲沃斯與研究組同事報導，出生組成員中體重較輕者成年後血壓偏高的較少。該結果初步顯示，胚胎與嬰兒時期的生長狀態對成年後的健康狀況有著深遠影響。兩者間的這種關聯也就是後來的「巴克假說」，由英國南安普頓大學的流行病學家戴維·巴克（David Barker）提出，他在1989年發表論文分析了另一個出生組的出生體重與健康狀況。他發現，出生時體重最輕的孩子成年後患心臟病的幾率最高。

其後，對1946年出生組所做的研究得出了越來越多的結果支持這一相關性，表明嬰幼兒時期的生長發育狀況與成年後的特質有錯綜複雜的聯繫，從認知能力到性格弱點，再到患糖尿病、肥胖症、癌症以及精神分裂的風險，無一例外。庫認為：「並非每次都有相同的結果，但我們在一堆『雜訊』相當大的數據中發現有源源不斷的長期關聯。大個頭嬰兒更可能患乳腺癌。小個頭嬰兒更可能握力較差。出生後生長快速的嬰兒將來患心血管疾病的風險更高。」

對今天的科學家而言，主要的問題在於怎麼解釋這些聯繫：嬰兒身上的哪些生物系統會如此重要？無法消弭的損傷是如何產生的？表觀遺傳學裡也許可以找到一個正確答案：早年的生活事件會給DNA打上一些化學印跡，譬如甲基組，這些印跡會改變基因的表達模式，對將來的疾病可能有促成作用。譬如，英國倫敦大學學院的腫瘤專家馬丁·韋德施文特（Martin Widschwendter）就在計劃，對出生組成員的DNA上數萬個可能的甲基化位點進行分析，希望找出哪些變化足以解釋出生體重與乳腺癌風險的關聯。他表示，能夠與DNA相結合的具體的生命歷程信息「確實只有通過這些出生組人員才能獲得」。

然而庫和其他人也強調，人的命運並不受早年生活的禁錮。庫說：「我不希望這些研究發現被人解讀成純粹的宿命論。」她更傾向於一種比較積極的觀點，即疾病的風險來自於人生中各種經歷的積累，而教育、飲食等各種因素能夠轉變人生軌道，使之變得更好。流行病學家馬庫斯·理查茲（Marcus Richards）目前領導這一團隊的認知研究，他通過分析1946年出生組的數據得出結論，三四十歲時經常鍛煉身體能夠延緩隨衰老而來的認知衰減。這一結果也得到了很多其他研究的支持。理查茲認為：「根據這項研究我們可以認為，有非常明確的證據說明，你能夠採取某些行動來保證自己隨著年事增長仍然保持良好認知能力。而這是你應當去做的。」

上世紀80年代給我們在認識環境的力量方面上了生動一課。道格拉斯研究的這群嬰孩，靠戰後配給食物養大，在童年幾乎沒有一個是胖子，這與當今的孩子形成鮮明對比；他們成年早期也同樣保持健康的體重。但後來收入節節攀升，下館子不差錢，出趟門就坐車。當他們邁入三十多歲時，肥胖人數的比例開始抬升；而到接近四十歲時，這一比例更是劇增。此外，儘管社會經濟階層較低的人發胖速度更快，但各個社會階層都出現了長胖的趨勢。

聰慧「推遲絕經」

隨著這項研究中的女性邁入五十歲門檻，更不可思議的現象出現了：小時候在智力測驗中成績較好的女孩子要比那些成績差的趨向於晚幾年進入絕經期。理查茲說：「我們想盡辦法嘗試排除了幾乎所有的社會與行為通路，摒棄了我們知道的幾乎所有觀念，想看看這種相關性是否會消失，但它沒有。」然而，一旦研究人員開始考慮這種關聯，它卻是說得通的。他們目前的理論認為，兒童時期的認知能力反應了腦的發育，包括一些負責應答或生產激素的腦區。簡而言之，智商高可以說明整個大腦發育得好，就能夠更持久地繁殖。庫表示，她正在檢測是不是有專門負責此事的基因，但「目前為止尚未成功」。

參與該試驗的成員在嬰兒時（左）與30年後（右）的對照圖

到了2005年，出生組成員接近60歲，沃茲沃斯也接近了他科研生涯的終點，該項目又一次到了前途未卜的時刻。MRC在考慮是否要繼續買單，如果要，那麼該由誰負責這個項目。庫說：「我們當時不清楚這項研究會不會停止，而邁克肯定要退休了。這是非常不穩定的一段時期。」經濟學專業出身的庫，想要積累生物醫學的數據，這是沃茲沃斯過去一直在收集的。在她接任以前，所有的檢查都是在研究對象的家中完成，但到她接任的階段，護工已經沒辦法搬動所有儀器。

為了真正了解參與者的生理與生物學狀態，庫主張讓他們到診所來體檢。「大家很高興能有一次免費的骨科掃描」，她說。到2008年，她已成功說服MRC出錢，讓每一位願意參與研究的出生組成員選擇去全國多家醫院中的任意一家做檢查。

隨著這一出生組的成員漸漸年老體衰，研究人員將繼續監測他們的健康狀況，並試著篩選出早期生活經歷所起的作用。庫說：「我們可以提出的一個大問題是，在他們中年時觀察到的影響身體的這些效應，將來的影響會不會變小？」又或者，會像某些流行病學家預期的那樣，會隨著這群人年事增長表現出更明顯的作用？

庫思索的另一個問題是：如何利用基因組學與其他生物醫學的分析技術才最好。至少已有一項研究顯現出了出生組的生命歷程數據與遺傳學結合產生的價值。2010年，參與這項調查的一位統計學家呂貝卡·哈迪（Rebecca Hardy）發表了一項關於兩個熱門基因FTO和MC4R的研究，這兩個基因的突變體已被確認是導致肥胖症的風險因素。她分析了1999年採集的出生組成員的DNA序列，發現這兩個基因突變與成年早期體重指數的增加有關聯，並且這種關聯會隨著出生組成員年齡增大而減弱。哈迪猜測，或許基因對食慾、脂肪儲存所起的作用都抵不上上世紀80年代那股促人發胖的大潮，這種可能性在她進一步檢測一系列肥胖相關的基因後可能會更加明朗。

庫承認，基因測序的成本降低意味著，花費大量時間去仔細通讀參與者的整個基因組幾乎成了一個不可避免的步驟。「問題在於，這件事情最好在什麼時候去做——以及我們能從中得到什麼。」

一項關於生命本身的調查

截至2011年，這群受試者中已有13%的人作古，而這項研究對其餘受試者的命運也有了一點結論。庫翻開幾張她計算出的生存率圖表，上面顯示了調查對象中活到60歲以上者的比率，還按父親的社會階層做了分類。庫和她的同事們發現，其中頗有些耐人尋味的相關性值得他們挖掘一番。庫指出，一條藍色的線它代表一組家境較好的女性，她們的死亡率大約為其他組的一半。這個結果不能歸因為吸煙較少或其他顯而易見的因素，因此庫猜測，這些女性得益於英國戰後提供的教育機會與衛生條件，她們利用了這些機會讓自己獲益而活得更長。「她們的確通過教育改變了自己的生活。女孩們只要能活下來，就確實活得很好。」

不過，無論男女，無論家境優越還是貧苦，所有的參與者都因為這項研究或多或少達到了不朽。他們的印跡將活在保留下來的DNA樣品中，活在凍存於液氮里的細胞系中，活在他們的文檔記錄中——這些記錄已全部從穿孔卡片上錄入了計算機。「你非常清楚自己的記憶在消退，」沃德說，「但你知道，存檔中有一個你的翻版。」

「我常把它稱為『另類傳記』，」他補充了一句，「我本人就很樂意獲得這樣一份傳記。」

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