基因編輯：中美均投重金，全球6家公司上市，下一個千億市場正處爆發前夜風向2018
文丨張楠
近年來，以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯技術為生命醫學帶來革命性變化，人們對基因編輯、基因治療等新技術寄予厚望，期待在臨床治療方面大放異彩、攻克頑疾難症。
2018年1月，美國宣布將在未來6年出資1.9億美元，支持體細胞基因編輯研究，以開發安全有效的基因編輯工具，治療更多人類疾病。美國不惜重金髮展基因編輯技術，顯然對該技術十分看好。
近兩年，中國在精準醫療領域政策發布也非常密集，對基因編輯等技術給予大量支持。比如將精準醫療上升為國家戰略，計劃在2030年投入600億元。2017 年 4 月印發《「十三五」生物技術創新專項規劃》，點明發展「新一代基因操作技術」。
具體要發展精確或定量化的新型基因操作技術，真核生物細胞的基因(組)編輯技術，在工業生產和環境保護等方面具重要應用價值的新型微生物基因重組技術，促進多種基因(組)編輯手段的融合，重視基因操作的效率和通量，提高易操作性，降低脫靶性，擴大應用範圍。
據中商產業研究院最新報告，2016至2020年全球精準醫療市場規模將以每年15%的速率增長。預計 2020 年全球精準醫療市場規模將破千億，達到 1050 億美元，「基因剪刀」將是撬動千億級大市場的一把鑰匙。
新一代CRISPR技術
目前基因編輯作為精準醫療的分支，產業鏈並不完整，更多是技術的突破與更新迭代。新的基因組編輯技術，如 ZFNs（鋅指核酸酶）、TALENs（轉錄激活因子效應物核酸酶）和CRISPR-Cas9 系統的相繼出現給基因治療領域開闢了新途徑。由於它們能操作簡單、定向精準且成本較低地編輯靶向位點，避免了傳統依賴同源重組、有效率低、耗時複雜等弊端，正成為新一代基因治療的寵兒。
上圖顯示CRISPR工作的三種模式
上圖顯示基因編輯治療的大致流程
研究成果也不斷證實基因編輯在臨床治療中的美好前景，如TALEN靶向治療杜氏肌營養不良（DMD）、ZFN治療帕金森（PD）、TALEN或ZEN都有望治療大皰性表皮鬆解疾病和α1-抗胰蛋白酶缺陷症、TALEN或CRISPR-Cas9治療鐮刀型細胞貧血症、CRISPR-Cas9治療遺傳酪氨酸血症、白內障等等。
而CRISPR技術相比前兩代基因編輯技術，ZFN和TALEN，對特定DNA的定位更加精準，成本更低廉，有助於基因療法走向大眾。據了解，每進行一次ZFN基因編輯。僅採購鋅指就花費5000美元，而第三代CRISPR/Cas9技術，只需訂購一段嚮導RNA，大概花費30美元，顯然更節約成本。
諮詢公司BCG調查顯示，基於基因編輯開發的專利技術在過去5年呈井噴式增長，2010~ 2014年增長率高達41%。其中CRISPR技術發展最為迅速，TALEN和ZFN稍微落後，專利主體有科研機構也有企業，表明技術已經從單純學術研究向商業化應用轉化並迅速推廣。
2017年除CRISPR-Cas9外，基因編輯體系更加完善，一些新的改進技術映入眼帘，不僅提高編輯效率，降低脫靶效應，也更加安全。CRISPR-Cpf1基因編輯系統就是新一代基因工具，Cpf1也稱作Cas12a，比Cas9系統更簡單，且蛋白酶更小，更易傳送至細胞內，最後切割位點更精確。基於諸多優點，科研人員肯定將圍繞CRISPR-Cpf1展開更多研究。除了編輯DNA，一種可靶向編輯RNA的CRISPR-Cas13工具也被發現，可在哺乳動物細胞中發揮作用，另外關於Cas9的改良也不在少數，目的是讓基因編輯更準確和安全。
全球發展如火如荼
貝殼社梳理了國外基因編輯相關企業（如下表），從表中能看出17家公司中有6家已經上市，且大多總部設在美國，可見美國在基因編輯技術領域仍走在前列。各家所採用的技術也幾乎涵蓋了三代編輯技術，但仍以CRISPR為主，另外腺病毒或腺相關病毒技術也較為普遍，其次CAR-T聯合CRISPR技術的出現，表明聯合治療法將成為一種新趨勢。最後，河北科技大學的韓春雨副教授聲稱發現一種不同於CRISPR的新核酸酶Argonaute，雖然引發全球關注，也吸引丹麥諾維信謀求合作，但該發現至今未被認可，甚至疑為學術造假。
以下介紹
重點公司：
Caribou Biosciences，2011年10月成立的美國公司，致力於將CRISPR-Cas9技術應用在基因治療、農業生物技術、生物研究和工業生物技術等四大領域。其公司聯合創始人Jennifer Doudna是基因編輯的大牛，公司高管也曾任職於杜邦、孟山都等著名農業生物科技公司。Caribou Biosciences目前共獲得4446萬美元融資，諾華製藥也是眾多投資者之一。
Intellia Therapeutics成立於2014年11月，由Caribou Biosciences和Atlas Venture聯合創辦。2016年5月，Intellia Therapeutics成功在納斯達克IPO。Intellia Therapeutics主要關注體內療法，例如轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症和乙肝病毒；體外療法，例如血液幹細胞移植和CARTs等。諾華當初也領投了Intellia Therapeutics的A輪，隨後與其建立廣泛合作，將CAR-T技術與CRISPR-Cas9基因組編輯技術相融合，開發新的癌症療法，研究鐮狀細胞病、β-地中海貧血等造血幹細胞相關疾病。
Editas Medicine由風雲人物張鋒等創辦，也是最早IPO的基因編輯公司。2015年與CAR-T巨頭Juno Therapeutics開展獨家合作，涉及良性血液疾病、遺傳性肌肉疾病、遺傳性肺病、遺傳性和感染性肝病等研究。Editas Medicine曾獲得比爾蓋茨、谷歌等投資，該公司最先進的技術是萊伯先天性黑蒙式10治療方案（LCA10）。
CRISPR Therapeutics是第三家美股上市的基因編輯公司，總部位於瑞士，在美國做研發，在英國倫敦開展業務。CRISPR Therapeutics與拜耳、Vertex製藥公司建立戰略合作，開發亟需藥物。CRISPR Therapeutics專註於將CRISPR-Cas9技術臨床應用於囊腫性纖維化、失明、血液病及先天性心臟病等領域。
Sangamo成立於1995年，2017年公司進行了人體臨床試驗，包括首次體內人類基因組編輯研究，主要有四項臨床試驗，分別評估血友病A、血友病B、MPS I和MPS II（粘多糖累積症I型和II型）治療的安全性和耐受性，其中血友病A是與輝瑞公司開展獨家全球合作。與上述公司不同，Sangamo採用ZFN基因編輯技術。據報道，2016年9月，Sangamo BioSciences血友病B基因療法SB-FIX獲FDA授予的孤兒葯資格。
eGenesis，由29歲北大才女楊璐菡和她的導師在2015年聯合創辦。楊璐菡此前在《科學》雜誌上發表論文，介紹一種新的基因編輯技術，能清除豬基因組中可能有害的病毒基因，為豬器官移植人體破除關鍵障礙。據悉，eGenesis首先通過基因編輯技術消除豬基因組內的內源病毒（PERV），解決異種移植的首要安全隱患；其次選定若干重要免疫節點，並優化節點，以解決豬和人的免疫不兼容性。該技術一旦真正成熟，巨大的商業價值不容小覷。
中國成美國強勁對手
雖然美國基因編輯水平位於世界前列，但中國在該領域的技術同樣世界領先，美媒甚至稱「中國基因編輯技術發展令美國望塵莫及」。2018年1月23日媒體報道，杭州腫瘤醫院院長兼腫瘤醫生吳式琇從去年3月起，就嘗試用CRISPR-Cas9技術治療食道癌患者。
中國作為全球第一個將CRISPR用於人體試驗的國家，迄今至少有86名中國患者接受了基因編輯治療。而美國之所以喪失領先優勢的主要原因是美國監管更嚴，需要通過種種風險評估與安全檢查，在儘可能保證患者安全的前提下，才能實施基因編輯治療。毫無疑問，中國將成為美國基因編輯技術的強勁對手。
不完全統計，中國涉及基因編輯的企業有21家，大多數以技術支持和服務外包為主，客戶來源醫療機構、企業、科研院所與高校等，可見基因編輯技術本身在國內發展較為成熟，接受度較高。
分析未來基因編輯發展趨勢，首先基因編輯技術與CAR-T聯合，有望成為免疫治療的突破口。2015年，曾報道基因編輯結合CAR-T技術，成功挽救1名白血病孩子的生命。其中就使用了由Cellectis公司生產的經TALEN編輯後的T細胞；而作為CAR-T最早的實踐者，諾華也頻頻投資CRISPR基因編輯公司並與之合作，也是希望能在腫瘤治療領域有所突破，比如解決異體T細胞表面抗原引起的排異反應，讓經改造的細胞回輸毫無障礙就是目標之一，心愿一旦達成，CAR-T的商業化難題將隨之解決。
其次，中國為佔領基因編輯技術制高點，在政策監管方面較為寬鬆，為技術發展提供足夠空間。2016年7月，四川華西醫院倫理委員會批准了盧鈾團隊的臨床試驗研究，成為全球首例CRISPR臨床試驗。當時盧鈾表示，該研究僅僅是評價治療安全性，至於是否有效或廣泛可應用於臨床，還難以確定。可見，在政策支持下，中國醫療機構有機會實施更多臨床試驗，證實安全性和有效性後，有望率先推出基因編輯的癌症治療方案。
實際上，基因編輯技術目前仍在不斷探索、改造和升級當中，很難說如今的任何一種基因編輯技術已完全成熟。CRISPR系統最早發現於細菌當中，2018年1月30日《科學》雜誌刊文稱，科學家又發現了超10種的細菌免疫機制，它們都是富有潛力的分子工具。當研究機制更深入透徹，將可能替代CRISPR，成為更可靠好用的工具。所以未來基因編輯技術還將不斷推陳出新，帶給人類更多驚喜。
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