研究揭示成體心內膜形成冠狀動脈的潛能

近日，中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所周斌研究組的研究成果，以Genetic fate mapping defines the vascular potential of endocardial cells in the adult heart為題，在線發表在Circulation Research上。科研人員利用特異性標記成體心內膜的Npr3-CreER小鼠，揭示成體心內膜在正常生理和各種心臟損傷模型中並不能轉分化為冠狀內皮細胞。進一步研究發現，當成體心內膜通過體外移植或是體內心臟損傷模型重新定位到心肌細胞層後，可以轉分化為冠狀血管內皮。該研究揭示了成體心內膜在心臟損傷模型中的轉分化潛能，有助於進一步深入了解成體心內膜的作用，為心血管再生醫學研究提供新思路。

冠狀動脈疾病引起心肌梗死和心衰，是人類因疾病死亡的首要原因。促進冠狀血管新生對治療心肌梗死具有重要意義。然而，心血管損傷修復的細胞來源和分子機制尚未全面了解。發生急性心梗後，心肌細胞和血管內皮細胞大量死亡，僅少量心肌細胞分裂增殖。因此，如何提高心臟供血已成為該領域的研究熱點。前期相關研究發現出生後心臟具有重新生成冠狀動脈的能力，心內膜是大部分冠狀動脈的起源。而成體心臟損傷修復中心內膜是否能夠轉分化成血管內皮細胞從而提高心臟損傷修復能力尚不清楚。

為了系統研究成體心內膜在正常生理和心臟損傷情況下的命運變化，博士後唐娟等在研究員周斌的指導下，建立特異性標記成體心內膜的譜系示蹤系統，抗雌激素藥物他莫昔芬（tamoxifen）誘導處理後，Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠可以特異和高效地標記成體心內膜細胞。利用這個特異性的成體心內膜標記小鼠，研究人員分別在生理情況以及心臟損傷情況下檢測心內膜的轉分化情況。通過對4周Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠注射tamoxifen，誘導Cre重組酶進入細胞核，使心內膜細胞永久地標記上RFP，研究人員在注射後20以及62周時收取小鼠心臟樣本，發現在穩態心臟中，心內膜細胞並不能轉歸為冠狀血管內皮。進一步實驗中，研究人員在tamoxifen誘導的Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠中構建心臟損傷模型，包括心肌梗死模型、心臟缺血再灌注模型、主動脈縮窄誘導纖維化模型和冰凍損傷模型。他們發現在心臟缺血再灌注模型、主動脈縮窄誘導纖維化模型以及冰凍損傷模型中，心內膜不能轉分化為冠狀血管內皮。但在心肌梗死模型中，研究人員發現有極少量的心內膜轉分化血管內皮細胞，揭示當心內膜被重新嵌入心肌細胞層後會獲得冠狀血管特性。為了進一步驗證實驗結果，研究人員分選出心內膜細胞，注射到野生型小鼠梗死心臟中，發現注射的心內膜細胞會轉分化為冠狀內皮血管細胞，而假手術組野生型小鼠並未檢測到分化為冠狀血管的心內膜細胞，提示在心內膜轉分化冠狀內皮細胞中缺氧微環境起重要作用。研究人員在Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠上構建荷包縫合類似心臟損傷模型，荷包縫合類似損傷模型中心內膜重新嵌入到心肌層，在缺氧等外界微環境的刺激下轉分化成冠狀血管內皮和小的冠狀動脈。以上結果說明，成體心內膜在特定的情況下具有轉分化為冠狀血管內皮細胞的潛能。

研究工作得到了中科院、國家自然科學基金委、科技部、上海市科委等的資助。

在小鼠荷包縫合類似心臟損傷模型中，心內膜嵌入到心肌層在缺氧等微環境刺激下形成冠狀血管內皮細胞

來源：中國科學院上海生命科學研究院

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