膽紅素與冠心病關係的研究進展（下）
膽紅素與冠心病關係的研究進展
作者：廉銀珠 張聘聘 秦秀嬌 趙慧穎
文章來源：中華心血管病雜誌, 2016,44(01)
（接上文）
三、膽紅素在心血管保護中的作用機制
1.抗氧化、抗自由基及抗炎作用：
機體兩大主要內源性抗氧化劑分別是膽紅素和谷胱甘肽。二者功能各異，脂溶性膽紅素選擇性保護細胞膜上脂質的過氧化，而水溶性谷胱甘肽則選擇性保護水溶性蛋白的氧化損傷。膽紅素強大的還原能力和抗氧化能力可以抑制動脈粥樣硬化過程中脂質過氧化反應的啟動和進展，特別是能阻止低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)被氧化成氧化LDL(oxidized LDL，ox-LDL)。
研究發現，當機體消耗掉體內抗壞血酸和膽紅素等內源性抗氧化劑後，在脂蛋白酶氧化修飾開始時，給予人血白蛋白結合型膽紅素或非結合膽紅素，可明顯阻止氫過氧化物的形成，而僅補充相當劑量的人血白蛋白卻無此效果。
de Sauvage Nolting等的研究提示，較高水平的膽紅素可預防家族性膽固醇升高患者發生冠心病，這可能是由於膽紅素可以抑制LDL轉化成ox-LDL。當膽紅素因活性氧和活性氮作用轉變為膽綠素和過氧亞硝基時，膽紅素的抗氧化作用可能被放大。膽綠素可以減少其自身轉變為膽紅素後被氧化再利用。這個循環可能會放大膽紅素的抗氧化能力高達10 000倍。
然而，這種抗氧化劑循環是否存在仍有爭議。除此之外，膽紅素可抑制煙醯胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶的活性，而煙醯胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶是活性氧產生的一個重要來源。
在以往的研究中，C反應蛋白、中性粒細胞、淋巴細胞比率和紅細胞體積分布寬度被證明是動脈粥樣硬化進展中全身炎症反應的敏感指標。Hwang等發現，C反應蛋白水平隨著膽紅素水平的增加而降低，總膽紅素和直接膽紅素水平與C反應蛋白水平呈負相關(P
Gullu等的研究結果與之一致，該研究還顯示，膽紅素通過抑制炎症，可能間接抑制冠狀動脈微血管功能的失調和冠狀動脈血流儲備損傷，較高濃度的膽紅素能夠減少冠狀動脈血流儲備損傷、抑制冠狀動脈微血管功能失調和可能存在的冠狀動脈粥樣硬化發展。Willis等的研究證實，膽紅素的抗炎症反應可以抑制動脈粥樣硬化的進展。膽紅素通過抑制核因子κB活性，進一步降低蛋白酶Caspase-3的表達，從而減少細胞的凋亡。
Tapan等還發現，在Gilbert綜合征患者中，總膽紅素水平與C反應蛋白呈負相關(r＝－0.50,P
2.抗補體及抗免疫作用：
Nakagami等觀察到膽綠素和膽紅素均能抑制感染進程中的補體反應，通過對荷蘭豬的實驗研究，發現膽綠素可抑制快速過敏反應，其機制可能是抑制體內補體激活和瀑布反應，從而保護組織內細胞免遭補體活化介導的炎性損傷，這一過程對防止動脈粥樣硬化起到一定的作用。Jansen等的研究表明，通過抗補體活性，膽紅素具有保護內皮組織、預防脂質沉積、降低動脈粥樣硬化水平以及減少粥樣斑塊形成的作用。
研究還表明，膽紅素具有免疫調節作用，可抑制細胞因子白介素2、干擾素g、腫瘤壞死因子α釋放、降低抗原呈現細胞的T細胞反應和破壞，還可以通過攔截補體C3、免疫球蛋白M與補體C1q結合點、免疫球蛋白G複合物等補體蛋白，發揮細胞保護作用。因此，溫和升高的膽紅素濃度可能會阻止脂質濃度的升高。
3.抗血管平滑肌增殖作用：
Ollinger等發現，在高膽紅素血症大鼠和應用膽綠素(膽紅素前體)治療的野生型大鼠中，泡沫化損傷誘導的新生內膜形成較少，提示膽紅素能夠阻滯損傷誘導的平滑肌細胞增殖，從而減輕血管腔內的狹窄程度。
該研究還發現，在體外細胞分裂間期的G1相(DNA複製前期)，膽紅素和膽綠素通過抑制有絲分裂過程中的原蛋白激酶信號轉導通路，對抗血管平滑肌增生。Kuwano等的研究顯示，較高濃度的膽紅素可能通過抗血管平滑肌增生作用，降低冠狀動脈支架內再狹窄的發生率。
該研究首次顯示，較高濃度膽紅素能夠獨立作為預測冠狀動脈支架內再狹窄發生風險的指標(OR＝0.60，95%CI 0.39～0.89, P＝0.015)。
4.保護血管內皮功能：
Erdogan等的研究顯示，在慢性冠狀動脈閉塞的患者中，在正常範圍內相對較高的膽紅素水平與良好的冠狀動脈側支血管生長具有相關性，提示膽紅素有促進內皮功能的作用。Yoshino等的研究提示，具有高濃度膽紅素的超重患者可能有更好的內皮功能，可以對抗冠狀動脈內皮功能的損傷。
此外，許多研究提示，高濃度膽紅素在無動脈粥樣硬化、非糖尿病和2型糖尿病患者中與頸動脈內中膜厚度呈負相關。而頸動脈內中膜厚度是亞臨床動脈粥樣硬化的標誌。
5.抑制血小板的活化：
動脈粥樣硬化的病理過程與血小板活化過程有關，ox-LDL介導的血小板聚集能夠誘導單核細胞遷移和泡沫細胞的形成。此外，Daub等的研究顯示，在健康人中，血小板內含有ox-LDL的緻密顆粒。膽紅素可通過抑制ox-LDL的形成和保護血管內皮功能，抑制血小板的活化過程。
6.促進膽固醇溶解劑排出、干擾膽固醇轉運和降低血脂：
LDL通過對磷脂-膽固醇醯基轉移酶的抑制作用，減少膽固醇從血管內膜向血漿轉運，加劇動脈粥樣硬化的形成，而血清膽紅素可以減少LDL的轉化與生成，增加膽固醇由血管內向血漿的轉運，從而減緩動脈粥樣硬化的發生。另外，膽紅素還可增加膽固醇的溶解和促進膽紅素經膽道排出體外。
7.增加血紅素加氧酶的活性：
膽紅素通過反饋性增加血紅素加氧酶的活性，促使鐵離子和膽綠素等代謝產物的釋放，並通過增加血紅蛋白的降解，減少一氧化氮的清除，減輕細胞毒性損傷。
在病理情況下，血紅素加氧酶促進鐵的釋放，加速鐵蛋白的合成，而鐵蛋白可以保護血管內皮細胞免受氧化損傷。血紅素的另一產物一氧化碳還可以增加環磷酸鳥嘌呤的生成，調節血管的舒張和收縮、血小板聚集及血管平滑肌增生。血紅素加氧酶的缺乏可誘發一些以加氧酶缺乏為特徵的組織損傷和慢性感染，而這些損傷及感染參與動脈粥樣硬化的形成過程。由此可見，膽紅素通過增加血紅素加氧酶活性，利用多種途徑抑制動脈粥樣硬化的形成。
8.抑制蛋白激酶C：
膽紅素可抑制人體纖維細胞內蛋白激酶C的活性，而活化蛋白激酶C介導產生多種在血管壁細胞內引起動脈粥樣硬化的細胞因子。
四、展望
目前，膽紅素在冠心病中作用的具體機制尚不明確，仍需進一步研究。研究表明膽紅素水平與冠心病發病呈U形關係，過低或者過高的膽紅素濃度對機體均有害。究竟血清膽紅素維持在什麼樣的水平、男性與女性之間其保護機制的差異在哪裡、真正發揮心血管保護作用的是哪一類膽紅素、是否可通過基因干預來預防冠心病的發生和發展等問題，仍有待進一步探討。
參考文獻【略】
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