國內外已上市的肺癌靶向藥物有何區別？應如何選擇？

2018年，國內外將有多種靶向新葯上市。肺癌患者選擇使用靶向藥物時，該如何區別和選擇呢？

來源丨肺解

肺癌靶向葯有什麼區別

肺癌的全稱為原發性支氣管肺癌，是一類嚴重危害人類健康的惡性腫瘤。我國肺癌的死亡率增加趨勢明顯，已經成為第一位的癌症死因。

近年來，肺癌的分子靶向治療發展很快，已成為肺癌治療的最具希望的方法。現階段，只有非小細胞肺癌批准了靶向治療方案，小細胞肺癌的靶向治療仍處在研究階段。目前，在國內主要有3個類別的靶向治療藥物被批准上市用於非小細胞肺癌的治療，具體如下：

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EGFR酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）

在我國非小細胞肺癌的患者中，EGFR基因突變的比例能夠達到30%左右，而通過選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶達到抑制癌細胞生長起到了很好的效果。

EGFR酪氨酸激酶抑製劑主要包括：第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼；第三代的奧西替尼。

（1）第一代EGFR-TKI的特點

吉非替尼及厄洛替尼為美國原研藥物，埃克替尼為我國自主研發的藥物。因3個藥物的化學結構基本類似，其臨床效果及不良反應區別不大。從最新的國家醫保談判結果來看，3種藥物均在談判藥品目錄範圍內，價格較剛上市降幅較大。

第一代EGFR-TKI最大的不足在於其治療一段時間後，療效會下降，出現獲得性耐葯。第一代藥物的不良反應主要有腹瀉和皮膚反應（包括皮疹、痤瘡、皮膚乾燥和瘙癢），約3%的患者因不良反應而停葯。

（2）第二代EGFR-TKI的特點

為了解決第一代EGFR-TKI藥物出現獲得性耐葯的問題，開發出了一種不可逆的酪氨酸激酶抑製劑。

阿法替尼可不可逆地與EGFR結合，從而達到關閉癌細胞信號通路、抑制腫瘤生長的目的，可用於具有表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

其不良反應較第一代藥物發生率高，表現為腹瀉和皮膚相關不良事件，以及口腔炎和甲溝炎。

（3）第三代EGFR-TKI的特點

因為第二代EGFR-TKI藥物EGFR-T790M 和野生型EGFR 的選擇性不佳，不良反應也較明顯。為了解決上述問題，研發出了第三代的奧西替尼，於2015年11月在美國上市。

奧西替尼相對於第一代及第二代藥物，可以解決獲得性耐葯問題，對中樞神經系統有效，不良反應較少。

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ALK抑製劑

ALK為間變性淋巴瘤激酶，其可與棘皮動物微管相關類蛋白4（EML4）融合，導致多種基因變異，具有致癌性。國內學者報道，中國的非小細胞肺癌患者的ALK陽性率約為3%~11%，較EGFR基因突變陽性率低。

目前，ALK抑製劑主要包括：第一代的克唑替尼；第二代的色瑞替尼、艾樂替尼。

（1）第一代ALK抑製劑

第一代ALK抑製劑為克唑替尼，我國於2013年批准用於ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。該葯還未進入國家醫保談判目錄，價格較昂貴。

雖然克唑替尼對於ALK陽性的非小細胞肺癌效果較好，但治療一段時間後，仍會出現獲得性耐葯的問題。

（2）第二代ALK抑製劑

第二代ALK抑製劑為色瑞替尼、艾樂替尼，這兩種藥物均未在國內上市。第二代ALK抑製劑的化學結構與克唑替尼有很大的差別，能夠解決克唑替尼的獲得性耐葯問題，可用於治療ALK 陽性、經克唑替尼治療失敗或不能耐受的晚期轉移性非小細胞肺癌患者。

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抗血管生成藥物

通過抑制新生血管，可以抑制腫瘤的生長及轉移，從而達到治療的目的。目前用於非小細胞肺癌的抗血管生成藥物主要包括：貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑制素。

貝伐珠單抗為國外原研藥物，重組人血管內皮抑制素為我國自主研發的新葯。目前，貝伐珠單抗及重組人血管內皮抑制素均已在國內上市。

貝伐珠單抗已通過國家醫保談判，限用於晚期轉移性結直腸癌或晚期非鱗非小細胞肺癌。其可與血管內皮生長因子（VEGF）結合，減少微血管的生長並抑制腫瘤轉移。

貝伐珠單抗的不良反應發生率較高，約有8.4%~21%的患者因不良反應而終止治療，嚴重不良反應包括重度或致死性出血。

重組人血管內皮抑制素為血管抑制類生物製品，已通過國家醫保談判。通過抑制血管內皮細胞的遷移而抑制新生血管的形成，而達到抑制腫瘤增殖或轉移。可聯合長春瑞濱和順鉑（NP）化療方案用於治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌患者。該葯不良反應較輕微，其常見不良反應為心臟反應。

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肺癌靶向葯該怎麼選

肺癌的靶向治療僅用於晚期非小細胞肺癌的治療。對於可以耐受一線藥物治療方案的患者，應優先選擇一線藥物治療。

一線藥物治療：在含鉑類化療基礎上可聯合重組人血管內皮抑制素進行治療。對於EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽性患者，可以有針對性的選擇相應的靶向治療藥物。

二線藥物治療：對於不能進行一線藥物治療且EGFR基因敏感突變的非小細胞肺癌患者，可以優先選擇EGFR-TKI。

應該要注意的是，同一類別的靶向治療藥物其療效基本類似，但價格差距較大，並且部分藥物還有贈葯措施。因此，如何選擇靶向藥物應結合病情、經濟條件、耐受性等方面綜合考慮。

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靶向葯療效差別怎麼判斷？

肺癌的靶向治療藥物均具有很明確的適應症，不同類別的靶向藥物針對不同的基因類別，如吉非替尼只針對EGRF陽性的患者、克唑替尼只針對ALK陽性的患者，不能進行療效對比。

同一類別的不同代靶向藥物治療出發點不同，下一代藥物往往是為了解決上一代藥物的獲得性耐葯問題，只有當上一代藥物出現耐葯的情況下，才能使用下一代藥物進行治療，如阿法替尼就是為了解決吉非替尼等第一代藥物的耐葯問題而研發的。因此其療效也不能進行對比。

同一類別的同一代靶向藥物可以進行療效對比，但通過研究發現，療效差別不大，但在不良反應方面具有差別，應結合患者的具體情況進行選擇。

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