又見致癌腸道微生物！兩種常見細菌或是結直腸癌發病的重要推手

過去的一年裡，奇點糕們為大家介紹了不少癌症的研究，從預防到治療。癌症無非就是「基因+環境」的相互作用，對於不少癌症，環境因素已經很明確了，比如吸煙和肺癌，幽門螺桿菌感染和胃癌，還有高脂飲食和腸癌。但是有那麼一小撮人，他們可能一出生就「註定」了要得腸癌，和什麼生活方式都沒關係！

他們就是家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者。FAP是由腺瘤性息肉病基因（APC）突變導致的，屬於常染色體顯性遺傳病，患者腸腔內布滿大大小小的息肉，至少在100枚以上，最多可達到上千枚，嚴重時幾乎觀察不到正常腸粘膜。如果不能早期發現並且進行腸切除重建的話，隨著時間的發展，患者幾乎100%會發展成結直腸癌！而這些遺傳性結直腸癌的患者大概佔了全部結直腸癌患者的5%[1]。

通過以往的研究，我們知道腸道微生物在非遺傳性的散發性結直腸癌發生髮展中發揮著要作用，但是對於遺傳性結直腸癌來說，微生物也扮演著重要角色嗎？Nobody knows~都說到這了，大家大概也猜到了，是的，新研究證實了，兩種極其常見的腸道微生物——大腸桿菌和脆弱擬桿菌的特殊亞種正是推動FAP患者的腸道息肉發展為腫瘤的關鍵因素[2]。

約翰霍普金斯大學Bloomberg-Kimmel癌症中心的Cynthia Sears教授帶領團隊在Science上發表了研究，他們發現，產腸毒素的脆弱擬桿菌（ETBF）能夠「吞噬」部分腸道黏液層，破壞腸道屏障，讓它自己和包含有聚酮合酶基因（pks）編碼的「基因毒性島」序列的大腸桿菌（pks+大腸桿菌）一起侵入腸道黏液層內層，並且形成生物膜[2]。

Cynthia Sears教授

生物膜對宿主免疫系統的抗性很強，將細菌包裹在一起，還包括一些幫助細菌生長繁殖的營養物質，形成一個「風雨不動安如山」的微環境。黏液層緊鄰腸道上皮細胞層，這兩種細菌產生的毒素已經被證明能夠誘導細胞的DNA損傷，加上慢性炎症，促進了結直腸癌的發生[3,4]。

研究人員檢查了6名接受了切除術的FAP患者的腸組織，他們發現70%患者的腸粘膜上的細菌是呈斑塊狀分布的，看起來「斑斑駁駁」的，顯然，這一個小「斑塊」就是一個生物膜細菌聚合體。而在切除術前24小時內口服過抗生素的患者則沒有發現這樣的生物膜的存在。

生物膜形成的過程，一些單個的細菌→一層細菌→小細菌群落→生物膜

通過測序，研究人員發現，生物膜中最主要的兩種細菌就是pks+大腸桿菌和ETBF，在APC基因突變的FAP小鼠模型中，他們發現了和患者同樣的現象。

研究人員又對25份切除術後保存的FAP患者的腸組織樣本和23份來自健康人的進行了對比，發現FAP患者中pks+大腸桿菌和ETBF的比例明顯高於健康人（68%，60%vs22%，30%）。研究人員嘗試將這兩種菌分別或是一起定植給用致癌化學物質處理過的無菌小鼠，結果發現，分別定植的小鼠，無論是定植了哪種菌都只有極少數發展出了腫瘤，而兩種一起定植的在同樣時間內都不幸患上了腸癌。

這一結果也被複制到了FAP小鼠中，移植了兩種菌的小鼠體重迅速下降，在第8周時因腫瘤死掉了80%，剩下的20%也沒能活過第12周。與之形成強烈對比的是，單獨移植了ETBF或pks+大腸桿菌的兩組小鼠在第15周時仍有90%和100%的存活率。而且，定植了兩種菌的小鼠在早期炎症水平也更高，這也是推動腫瘤發生髮展的原因之一。也就是說，這兩種菌是要勾搭在一起，才能促進腫瘤的形成，單打獨鬥是不行的。

單獨定植ETBF（藍）、單獨定植pks+大腸桿菌（紫）和兩種一起定植（橘）的FAP小鼠生存率隨時間

儘管早期炎症水平更高，不過組織病理學的評估顯示，對於單菌定植和雙菌定植的小鼠來說，15周內的總體炎症水平差距並不是特別明顯，總體炎症水平並不能解釋腫瘤形成上的巨大差異。那麼問題出在哪了呢？

研究人員認為應該是某一類炎症挑起了大梁。這個念頭讓Sears教授想起了自己2009年時在《自然醫學》雜誌上發表過的研究，她發現白介素17這種炎性因子是ETBF誘導腫瘤形成的關鍵[4]，於是這次她又將關注點集中在了白介素17上。

進一步的實驗發現，基因缺陷導致不能產生白介素17的小鼠即使一起定植了兩種菌，也不會發展出腫瘤。所以，白介素17導致的炎症才是關鍵。

在這篇研究發表的前一天，Sears教授就已經在Cell Host＆Microbe雜誌上發表了一篇關於ETBF誘導結直腸癌發生的機制的研究了，剛好是這個新研究的一個補充。她發現，ETBF產生的毒素（BFT）觸髮結腸免疫細胞產生白介素17，這種炎性分子直接作用於結腸上皮細胞，進一步激活促進炎症的NF-κB通路和Stat3蛋白，激活後會誘導一些信號分子（CXC趨化因子）的釋放，招募更多的免疫細胞參與炎症反應，促進腫瘤發生[5]。

在以前的研究中，研究團隊曾發現散發性結直腸癌患者的癌變早期也能檢測到生物膜，生物膜的形成對腫瘤的發生髮展是一個重要的影響因素[6,7]。而且APC基因的突變雖然是導致FAP的直接原因，但是在散發性結直腸癌患者中也有APC的突變。因此這項研究的意義不僅僅在於了解FAP患者是如何發展為結直腸癌的，對於具有APC突變的散發性患者來說同樣有著重要意義。

Sears教授表示，這兩項研究為預防結直腸癌發生的新策略提供了思路，例如，利用益生菌來阻止兩種產毒菌的定植，或者針對它們產生的毒素研發出靶向藥物或疫苗，在癌變的發展過程中進行遏制[1]。

參考資料：

[1] https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/bacteria_play_critical_role_in_driving_colon_cancers

[2] http://science.sciencemag.org/content/359/6375/592

[3] Arthur J C, Perez-Chanona E, Mühlbauer M, et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota[J]. science, 2012, 338(6103): 120-123.

[4] Wu S, Rhee K J, Albesiano E, et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses[J]. Nature medicine, 2009, 15(9): 1016.

[5] http://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(18)30042-8

[6] Dejea C M, Wick E C, Hechenbleikner E M, et al. Microbiota organization is a distinct feature of proximal colorectal cancers[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(51): 18321-18326.

[7] Johnson C H, Dejea C M, Edler D, et al. Metabolism links bacterial biofilms and colon carcinogenesis[J]. Cell metabolism, 2015, 21(6): 891-897.

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