通常情況下，乳腺癌患者在原發腫瘤切除後5年內，會持續服用輔助性藥物，如果5年之內癌症沒有複發，我們通常會認為這些患者的癌症已經完全被治癒了。然而，這些人的乳腺腫瘤仍存在複發風險，最近一項研究對術後5年仍未複發的乳腺癌患者進行了追蹤調查。

通常，乳腺癌患者在進行主要治療後，患者會被要求服用輔助性的激素藥物來降低局部或者轉移性腫瘤細胞複發風險，這是因為腫瘤細胞能夠以休眠的狀態在患者體內存留數年到數十年，而我們對殘餘的休眠腫瘤細胞知之甚少。

2017年11月，一篇發表在《新英格蘭醫學雜誌》（New England Journalof Medicine）上的文章20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after StoppingEndocrine Therapy at 5 Years，跟蹤研究了62923名乳腺癌患者在服用輔助藥物5年後的腫瘤複發情況。作者Pan和他的同事對這些患者進行了88項實驗分析，試驗結果為研究乳腺癌細胞的休眠開了一扇窗。

這62923名乳腺癌患者均為ER陽性，ER陽性是乳腺癌的一種亞型，這類患者體內雌激素受體的表達量很高。患者在術後5年堅持服用輔助藥物，包括一些降低ER活性的藥物，5年內，這些藥物的效果很好，腫瘤沒有複發。這些治療對預防癌細胞轉移的效果是毋庸置疑的，然而，當作者將研究範圍從5年擴展到5~20年的時候，他發現，如果在5年後停止輔助藥物，在術後15年的時候，會有相當比例的患者癌症會再次複發。

值得注意的是，複發的決定因素就是最初對原發腫瘤分級的評定依據：腫瘤的直徑、癌細胞侵襲的淋巴結數目等，例如，對於T1期患者來說，如果淋巴結中沒有發現腫瘤細胞（T1N0），遠端複發的風險為13%，疾病診斷時在1~3個淋巴結中發現腫瘤細胞的（T1N1–3），複發的概率為20%，在4~9個淋巴結中發現腫瘤細胞的（T1N4–9），複發概率為34%，在T2期患者中，T2N0風險為19%，T2N1-3為26%，T2N4-9為41%。即使那些疾病最初發現時，腫瘤還很小，淋巴結沒有擴散的患者，在術後15年後，轉移的風險也有10%左右。

Pan承認，他們的試驗有一些不足，缺乏多少女性完成了輔助治療的有效數據以及患者中HER-2陽性患者進行的次優治療的數據。儘管如此，分析結果明確表明，即使採取了術後輔助治療，乳腺癌早期的ER陽性患者在確診20年後還是存在一定的複發率。這些結果對乳腺癌患者的術後隨訪治療策略能起到一定的影響。

一種降低複發風險的方法是延長輔助內分泌治療的時間，然而，它能否有效降晚期轉移風險深受懷疑。2016年的一項臨床實驗結果表明，將輔助藥物的服用時間從5年增加到10年，停葯後，患者的無病生存率得到顯著提升，之前未受影響的乳房中癌症複發的概率也有所降低，但是，總的生存率並沒有增加。

要了解患者延長服用輔助內分泌藥物的效果，需要做長期、細緻的隨訪，因為這種疾病的進展非常緩慢，儘管延長服藥時間能夠推遲疾病複發，要患者延長服藥時間就需要考慮另外一些問題，比如藥物的毒性、依賴性和成本等。

為了更好地找到降低複發率的方法，我們必須找到引發休眠的腫瘤細胞「蘇醒」的因素。休眠細胞可以逃過人體免疫細胞的「追殺」，進入一種支持其生存的微環境。休眠被認為是一個多維的狀態，一維是細胞休眠，在這種狀態下，內部或者外在的因素會驅動細胞進入休眠狀態，內部因素包括降低細胞分裂的信號，類似於那些能夠抑制癌細胞幹細胞增殖的因素。這些變化可能是因為表觀遺傳導致——調控基因的表達但是並不影響DNA序列，也可能是有遺傳因素。外在因素包括周圍微環境中不同類型細胞之間的信號交流，比如血管內皮細胞、免疫細胞和成纖維細胞，這些細胞組成了組織的結構框架。第二個維度是第二個維度是與血管相關的休眠，因為該區域血管稀少導致營養與氧氣的缺乏，因此，腫瘤細胞的數量保持在很小的水平。第三個維度是免疫系統介導的休眠，免疫系統通過不斷地尋找和清除癌細胞來控制擴張的腫瘤細胞數量。

圖：腫瘤休眠的多種機制。

a圖，腫瘤細胞休眠包括多種機制，養分供應不充足，免疫細胞的監視，腫瘤細胞自身以及其他骨細胞信號通路抑制（圖中小箭頭）。

b當周圍環境的制約因素失衡時，比如因為血管生長，免疫細胞活性變化以及抑制細胞增生的信號通路的堵塞等。都會導致腫瘤細胞的生長。

如果身體的平衡狀態被打破，休眠細胞就會「蘇醒」，腫瘤就會複發，因此，防止複發的一個重要手段就在於阻止休眠細胞的覺醒或者在休眠的時候消滅它們。

要達到這個目標，需要找到有複發可能性的患者並為他們定製治療策略。ER陽性乳腺癌患者的瘤內細胞多樣性較低，多樣性是指不同的遺傳、表觀遺傳和功能多樣性，對這種多樣性的理解可以找出一些使特定的細胞對藥物產生抗性並且發生轉移的因素。

也許延長內分泌治療的主要作用是使腫瘤細胞保持休眠狀態持續更久一些，但是，這依然只是暫時性的，在延長輔助藥物治療的同時破壞腫瘤細胞及其周圍的微環境，才能夠殺死休眠細胞或者使休眠細胞一生都保持休眠狀態。

更好的理解休眠細胞間的信號傳遞，周圍細胞的類型以及免疫系統的功能對於開發有效的藥物至關重要。除此之外，如果能使休眠細胞長期保持這種休眠狀態也是防止休眠細胞覺醒的一種方法。

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