轉移性結直腸癌局部治療的應用

結直腸癌是我國乃至全球高發的惡性腫瘤；據統計，目前全球範圍內結直腸癌的發病率位居所有腫瘤的第3位，死亡率高居第4位。在過去的20年間，隨著腸鏡篩查、手術、放化療及分子靶向治療的廣泛應用，結直腸癌在診療的各方面均取得了長足的進步。而傳統醫學觀念普遍認為不可治癒的轉移性結直腸癌（mCRC）患者中，部分經過選擇的患者通過MDT多學科討論及相關學科的協作治療也使得「治癒」變得不再遙遠。結直腸癌患者一旦出現轉移，其治療仍然要求以全身治療為前提，在其有效的大前提下充分利用手術、放療、射頻消融、冷凍治療及局部化療等局部治療手段，使患者達到完全的無瘤狀態，從而實現晚期腫瘤患者真正意義上的「治癒」。本文針對目前在mCRC患者中應用的主要局部治療手段進行綜述。

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局限性mCRC及廣泛性mCRC

談到mCRC患者，不得不提的概念便是如何定義轉移，顧名思義，轉移即腫瘤不再局限於原發灶及原發灶區域淋巴結，而進展到身體的其他器官或部位；那麼是不是所有轉移患者的治療及預後都是一概而論呢？不難理解，全身多器官的廣泛轉移相比較單個器官、單部位轉移的患者預後顯然不同。統一的轉移概念已經無法正確區分不同轉移患者的預後及生存情況，那麼就需要一個相對的定義方式去界定這兩類轉移（局限性及廣泛性）情況。2016年7月7日ESMO正式發布的最新版mCRC共識指南中，其最大的亮點便是根據mCRC的疾病狀態將其分為兩大類疾病：寡轉移疾病及轉移性疾病，即可以理解為局限性mCRC及廣泛性mCRC。指南中對局限性mCRC的定義一般指轉移部位≤2個、總體轉移數目≤5個的疾病狀態。從更廣的意義上講，不拘泥於轉移部位及數目，能夠通過適合的局部治療手段消除轉移灶，能夠達到完全緩解的mCRC，也可以稱之為局限性mCRC。

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mCRC局部治療的目標

2016年ESMO新版共識指南用「疾病分類」來取代以往提出的「患者分組」，一方面使得對mCRC疾病狀態的描述更加客觀，便於理解，更易於臨床分類；另一方面，新的疾病分類對臨床治療策略的制定及治療目標的確立更加明確。

2014年ESMO指南里以轉移瘤是否可手術切除為核心，聯合考慮疾病進展的快慢以及患者對治療的耐受及需求，而將患者分成不同的治療組（組0至組3），分別適用不同的治療目標、策略和方法。但這一分組法中組1和組2以及組2和組3之間沒有明確的界限，臨床很難分開，不具有可操作性。因為分組中還納入了腫瘤進展快慢、腫瘤相關癥狀等因素，而這兩個因素主要是腫瘤生物學行為的外在體現，目前尚未有公認的標準在腫瘤初診時對其生物學行為作出準確預判。這也是傳統ESMO患者分組的局限之處。新版指南中摒棄了這種傳統的分組方式，直接將mCRC患者分為寡轉移患者與廣泛轉移患者，也就是我們所說的局限性mCRC患者與廣泛性mCRC患者。局限性mCRC的治療目標是能夠達到手術層面的完全切除（R0）和「治癒」意向的無瘤狀態（NED），在有效的全身治療基礎上充分強調局部治療的重要性；而廣泛性mCRC則更要以全身治療為主，其主要治療目標是疾病控制，局部治療的目的則是為緩解患者癥狀（疼痛、病理性骨折及腫瘤相關急症等），提高生存質量。

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局部治療的部位

針對治療部位的不同，局部治療又可以分為針對原發灶的局部治療（主要為針對結直腸原發灶部位的手術、放療）及針對轉移灶的局部治療（除原發灶以外轉移部位的手術、放療、射頻消融及栓塞等治療方式）；對於局限性mCRC，為實現根治性治療目的，在全身疾病控制的前提下，其原發灶治療多沿用非轉移CRC的傳統手術治療方式，或者新輔助放化療序貫手術的治療方式，而轉移灶治療可採用手術、放療及消融等多種治療方式。對於廣泛性mCRC，由於其治療目的主要是控制疾病發展、解除疾病相關癥狀，其原發灶若無梗阻，出血、穿孔等危及生命的急癥狀態，一般不予以處理，必要時可予以支架植入、手術、內鏡止血等局部治療措施來緩解癥狀，其轉移病灶視其有無腫瘤相關癥狀給予相應的局部治療措施，通常情況下廣泛性mCRC不以局部治療措施作為首選治療方式，而所有治療的前提都是在多學科治療MDT討論下進行。

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局部治療的治療方式

由於局限性mCRC的原發灶處理可以遵從非轉移性CRC的局部處理模式，本部分內容主要以局限性mCRC的轉移部位的局部處理及廣泛性mCRC的局部處理來詳述目前可以採用的局部治療手段。

4.1手術

在局限性mCRC患者中，除原發灶可以行根治性手術治療外，其轉移灶的手術治療尤為重要；局限性mCRC患者的轉移部位多位於肝、肺器官；其手術治療的研究報道也多見於這兩種器官，尤以在肝轉移中的報道居多。30%的結直腸癌患者在就診時就已經存在肝轉移病灶，另外20%的患者在原發灶切除後會發生肝轉移。手術切除是結直腸癌肝轉移患者可能獲得治癒的重要且有效方法。有研究結果表明接受肝轉移切除患者的中位生存期（OS）達65個月，遠高於晚期的30個月。然而按照傳統觀點，在肝轉移患者中，僅有10%～20%符合肝切除的手術指征。隨著多學科綜合治療模式的發展，結直腸癌肝轉移手術切除的適應證不斷擴大，部分傳統觀點認為「手術禁忌」的患者通過手術治療獲得了長期生存。肝轉移腫瘤的部位、大小、數目分布等已不再是影響判斷結直腸癌肝轉移患者是否適合手術切除的決定性因素。新的標準強調肝轉移灶切除的適應證包括：（1）結直腸癌原發灶能夠或已經根治性切除；（2）根據肝臟解剖學基礎和病灶範圍，肝轉移灶可R0切除，且要求保留足夠的肝臟功能（肝臟殘留容積≥30%）；（3）患者全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉移病變，或僅為肺部結節性病灶，但不影響肝轉移灶切除決策的患者。1cm的安全切緣不再是手術標準，而強調顯微鏡下切緣陰性（1mm）；強調保留足夠的剩餘肝臟體積（至少為全肝體積的30%）。因此，肝切除的理念已經從技術性切除過渡到功能性切除時代。對肝轉移灶切除的時機選擇，是與原發灶同期切除還是異期切除，目前研究尚存在一定爭議。對於那些預計手術切除後剩餘肝臟體積不足的結直腸癌肝轉移患者，可以選擇門靜脈栓塞，此法可以使剩餘肝臟體積增加至少30%。同樣新輔助化療可以有效縮小轉移腫瘤的體積或減少轉移灶數目，從而將不可切除的肝臟轉移灶變為可切除，最大限度爭取R0切除。

肺同樣也是結直腸癌遠處轉移的常見部位，其發生率為10%～30%，轉移率僅次於肝臟。但遺憾的是至今仍沒有隨機對照研究證實局限期mCRC肺轉移患者手術治療的效果；有配比對照研究結果表明肺轉移灶手術切除可取得與肝轉移灶切除類似的中位OS，其5年生存率為21%～68%。其中有報道顯示DFS超過3年、轉移灶數目3個以內、CEA水平正常、無縱隔及肺門淋巴結轉移的患者是其優勢人群。由此可見對肺轉移灶的外科治療同肝轉移一樣也應持積極態度。結直腸癌肺轉移手術方式的選擇主要由肺轉移病灶大小、部位及數量決定。隨著微創技術的開展，胸腔鏡手術也在肺轉移癌治療中得到廣泛應用。有研究結果表明結直腸癌肺轉移患者接受胸腔鏡手術或開胸手術後的遠期生存時間比較，差異無統計學意義。對於初始不能手術切除的肺轉移灶，其治療策略與不能切除的肝轉移灶相似，一般推薦通過新輔助化療等治療後達到縮小腫瘤體積和降期目的，期望部分患者能夠實現可切除目標。

對於存在肝肺同時轉移的患者，目前相關的臨床報道就更加匱乏。但即使是同時存在肝轉移與肺轉移的患者，外科手術切除也是可行的。但目前實際臨床中這類患者相對較少，到底是同期切除或者分步切除、與原發灶切除的時間安排及局部手術的時機選取等決策，尚缺乏臨床研究證實。除此之外，對於肝、肺轉移以外的寡轉移病灶，只要在疾病全身情況控制的前提下，且無手術的絕對禁忌，能夠保證安全切緣的情況下均應該考慮手術治療的可能性，但是目前幾乎沒有相關的前瞻性甚至是回顧性研究報道，而至於該類患者的手術安全邊界的界定、術後複發的概率及手術範圍的界定等方面，有廣闊的進一步研究空間。

4.2放療

對於廣泛性mCRC，放療主要用於骨轉移灶、脊髓壓迫等腫瘤急症和鎮痛等方面的處理。而對於那些存在手術禁忌的局限性mCRC，根治性放療也可以達到治療目的，同時放療還可以作為切緣陽性的手術治療患者的補充治療。但目前mCRC患者放療的研究相對較少，多局限於肺轉移患者。有研究將出現肺轉移的mCRC患者分為兩組進行根治性手術或立體定向放射治療，兩組在疾病進展、局部複發、複發轉移部位、進展後接受治療情況之間並無差異。另一項回顧性研究收集了2004年至2014年間40例首次接受立體定向放射治療的結直腸癌肺轉移患者臨床數據，其中位OS為46個月；1、2、5年生存率分別為84%、73%、39%；1～2級放射線肺損傷發生率25%，並未觀察到3級以上的放射相關毒副反應。大部分回顧性研究顯示，立體定向放射治療作為存在手術禁忌患者的備選治療，與手術療效相當，對於那些存在手術禁忌證、75歲以上的老年患者，放療可作為肺轉移的局限性mCRC患者的首選治療方式。除傳統的照射方式及技術以外，新型的照射形式及技術也在mCRC患者中有所嘗試。有研究分析了2003年至2011年47例患者共59個肺寡轉移病灶接受碳離子或質子放療的療效及安全性。入組患者的中位年齡為66歲（39～84歲），其中有11例原發灶為結直腸癌，10例原發灶為肺癌，26例原發灶位於各個不同器官。66%的患者在放療前接受了全身化療；33個病灶接受碳離子放療，26個病灶接受質子放療，中位處方劑量為60Gy（52.8～70.2Gy），中位隨訪17個月的結果顯示2年局控率為79%，2年生存率為54%，2年無進展生存率為27%；放療導致13%的患者分別出現2級、3級毒副反應。儘管這只是一項小樣本的單中心研究，但為碳離子及質子放療在結直腸癌肺寡轉移患者中的應用提供了參考。

立體定向放療在肝轉移的局限性mCRC患者中同樣具有應用前景。大部分研究要求入選的肝轉移患者具有良好的PS評分，無肝外病灶或肝外病灶穩定。轉移灶數目越少、放療處方劑量越高的患者肝臟轉移病灶的局控率越好。而立體定向放療導致的放射性肝損傷在這些研究中均不足1%。目前哪些肝轉移的mCRC患者適合立體定向放射治療尚存在爭議。

現階段放療作為一項成熟安全的局部治療技術在mCRC患者中的應用具有廣闊的前景，大部分研究雖沒有嚴格按照ESMO共識要求的寡轉移定義來選擇患者，但研究中選擇的患者大部分接受了全身治療，且在全身治療有效的前提下進行放療，不僅如此轉移灶數目也作了相應限制，對於轉移灶數目很多的患者也排除在外，這與我們目前強調在局限性mCRC患者中局部治療重要性相呼應。雖然目前沒有針對mCRC患者放療的隨機對照研究，大部分的回顧性單中心報道證實了放療能夠達到與手術接近的治療效果，這對於那些存在手術禁忌或年齡大於75歲全身控制良好的患者來說不失為一項合適的選擇。

4.3 射頻消融術

射頻消融術（RFA）在mCRC患者中主要可應用於：（1）不能手術切除的mCRC肝轉移患者，主要包括：腫瘤靠近重要血管，技術上無法切除或無法作到切緣陰性（R0）者；肝功能不良或估計腫瘤切除後肝功能不足者；（2）術後複發的患者：80%左右的患者在初次肝轉移切除或放療後會再次出現複發，但往往並不是所有患者可以再次行肝切除術，對於該類患者可以採用RFA進行治療；（3）同時有其他多處轉移的患者；（4）其他：因合併有其他慢性疾病、心臟或腎臟功能不全、高齡等不能或不願接受外科手術的mCRC患者。消融形成壞死區域的大小決定了可以消融的腫瘤大小，對直徑3cm以內的肝臟腫瘤，RFA的效果明確；在以往研究中指出直徑不超過3cm的病灶，其RFA治療可以取得與手術類似的療效。而對於直徑超過3cm的病灶是否能行RFA，研究者們目前態度相對謹慎。但隨著消融電極的改進和新方法的應用，完全消融的腫瘤體積有越來越大的趨勢。有研究證實術中向電極輸注適量鹽水可以擴大消融的有效區域。同時增強MRI等解析度更高的影像學手段引導的RFA可以在增強CT及超聲不能很好辨別微小病灶的處理中取得良好效果，使RFA的應用範圍進一步擴大。

4.4放射栓塞、內鏡治療及栓塞化療

除了以上研究相對較多的局部治療方式外，目前應用於mCRC患者的局部治療方法還包括放射性栓塞技術、局部栓塞化療以及針對病變壓迫、出血、梗阻而進行的內鏡下支架植入、止血治療及內鏡逆行胰膽管造影術治療等。

值得一提的是，2016年發表的SIRFLOX研究擴大樣本（520例）探討了選擇性內照射（釔-90標記的樹脂微球）在不可手術的肝轉移結直腸癌患者中的作用。研究組除採用一線mFOLFOX6±貝伐珠單抗方案治療，還將釔-90標記的樹脂微球經肝動脈送至肝臟，其放射性保留至少3周；對照組採用一線mFOLFOX6±貝伐珠單抗方案治療，首要研究終點為無進展生存期（PFS）。中位隨訪3年的結果顯示，與對照組相比研究組的總體PFS並無顯著延長，但其肝臟PFS比對照組延長7.9個月，降低了31%的肝臟病灶進展風險。雖然該Ⅲ期隨機對照試驗的結果是陰性的，但對於肝臟病灶較多、較大，進展風險大且不可手術或射頻的患者來說，選擇性內照射可以作為一種備選的治療手段。

針對病變壓迫、出血、梗阻而進行的內鏡下支架植入、止血和內鏡逆行胰膽管造影術治療。一般情況下，主要是為緩解疾病癥狀而進行，雖無法達到根治目的，但往往能夠在爭取疾病治療時機、緩解患者癥狀和提高生活質量方面發揮一定作用。

對於mCRC患者，治療初期我們不應該再將其視為無法治癒的晚期腫瘤。我們應該明確這是一類系統性疾病，根據患者的轉移情況對疾病狀態進行分類，制定合理的治療目標，結合患者的實際意願、體能狀態、器官功能及經濟社會因素制定合適的治療策略及目標，在多學科MDT討論協作的前提下才能使mCRC患者得到最大限度的治療獲益及生存獲益。局部治療在其中扮演著重要的角色。對於局部轉移的結直腸癌患者而言，我們的治療目標仍然是以根治為目的。必須明確的是系統性全身治療應該作為每一種局部治療策略的基石，只有全身治療有效的前提下進行局部治療才有意義。在把握合適的治療時機後，如何在眾多的局部治療手段中進行優選，必須根據疾病的局限程度、治療目標，治療相關併發症和患者相關因素進行合理化的選擇，才能使患者的利益最大化。

轉自：腫瘤醫學論壇

來源：臨床腫瘤學雜誌. 2017，22（10）

作者：于丹丹， 張濤（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心）

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