基於基因檢測談結直腸癌診治變遷

Z

女士，家有多名癌症患者。

2005年，母親45歲，結腸癌，手術、化療；

2006年，舅舅50歲，也被診斷為腸癌；

2009年，母親又查出子宮內膜癌，手術、化療；

2013年，母親去世；

2015年，弟弟33歲，結腸癌，手術、化療……

今年，Z女士終於沒有逃脫這一劫難。腸鏡檢查結果：右半結腸癌。

然而，不同於以往得癌的家人立刻就被送去手術或化療，這次，醫生在充分了解Z女士的家族史後建議她做了一項結直腸癌多基因的檢查，「一次性檢測多個與結直腸癌發生、治療或預後有關的癌基因的變化情況，幫助我們給您制定未來的治療方案，以及評估您其他健康家人的遺傳風險。」是醫生對這個檢查的解釋。

半個月後，Z女士收到了這樣一張報告。

Z女士的醫生對她逐項解釋了結果的意義，令Z女士無比驚訝的是，僅僅通過對她腸鏡所取的病理組織半個月的檢查，竟可以提供如此多的信息！而這些信息無不昭示著結直腸癌診斷和治療理念在這些年中因為基因檢測的發展而發生的翻天覆地的變革！

1

指導靶向藥物的選擇

Z女士的腫瘤樣本中共檢測到14個基因的16個基因變異。其中，3個基因的變異與靶向藥物相關，KRAS、FBXW7、APC。提示該患者並非EGFR單抗西妥昔單抗、帕尼單抗的獲益人群。

KRAS基因是表皮生長因子（EGFR）的下游信號通路的重要效應分子，其在腸癌中的突變頻率高達35~45%，是結直腸癌形成過程中的早期事件，且原發灶和轉移灶基因狀態之間具有很強的一致性。針對該基因的靶向治療（MEK抑製劑曲美替尼、司美替尼等）目前還只是一個美麗的夢。直接抑制KRAS蛋白也很困難，一是因為KRAS蛋白和GTP結合的比較緊密，且二者經常處於一種結合狀態；二是KRAS的活性位點缺乏像口袋一樣的藥物結合區域。

但是，KRAS基因檢測卻可以指導臨床對EGFR靶向藥物的選擇，KRAS基因狀態是晚期結直腸癌患者是否能從靶向EGFR的單抗如西妥昔單抗、帕尼單抗獲益的重要預測因子。KRAS突變後編碼的異常蛋白不受上游EGFR信號調控並啟動下游信號轉導，從而導致EGFR抑製劑西妥昔單抗、帕尼單抗治療無效。因此，NCCN指南推薦，含西妥昔單抗或帕尼單抗的用藥方案僅用於KRAS/NRAS基因野生型患者。

此外，KRAS突變還是西妥昔單抗、帕尼單抗常見的耐葯突變。有文獻報道，西妥昔單抗的長期治療可導致KRAS突變的產生，但停葯後，這一耐葯突變也會慢慢消退，腫瘤細胞變得重新對EGFR單抗藥物敏感[1]。

Z女士的基因檢測還發現了FBXW7和APC基因突變。針對前者的依維莫司、替西羅莫司等，以及針對APC的PRI-724等目前尚處在臨床試驗早期階段。

2

預測免疫治療敏感性

Z女士腫瘤樣本中還檢測到下圖的突變結果：兩種錯配修復基因（MMR）MLH1和MSH2突變，以及微衛星高度不穩定（MSI-H），這個結果提示患者對PD-1免疫檢查點抑製劑Pembrolizumab、Nivolumab治療敏感，是這兩類藥物的適用人群。

眾所周知，以PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑製劑為攻克腫瘤帶來了希望，但是，PD-1單抗在結直腸癌的嘗試卻一度陷入困境。為什麼所向披靡的PD-1單抗在結直腸癌中鎩羽而歸？

後續研究終於發現，PD-1單抗在一部分具有獨特分子特徵的結直腸癌患者中有療效，即錯配修復缺陷（dMMR）/MSI-H患者，儘管這類患者在全部結直腸癌患者中僅佔3.5-5%。

現已發現，dMMR/ MSI-H的結直腸癌患者有其獨特的臨床病理特徵：雙峰年齡分布，＜40歲或＞70歲多見，右半結腸常見（85%），腫瘤分化差、黏液腺癌及印戒細胞癌多見，異質性明顯、腫瘤浸潤性淋巴細胞多見，早期多見。這一成果將結直腸癌精準治療又向前推進了一大步，在尚處於起步的免疫治療領域首次實現了精準。

2017年5月23日，美國FDA批准PD-1單抗用於治療MSI-H/dMMR亞型的實體瘤患者。這意味著只有具備這一亞型，無論何種實體瘤均可從PD-1單抗治療獲益。或許，免疫治療的精準化由此拉開了帷幕。

3

遺傳篩查和風險評估

鑒於Z女士家中有多名癌症患者，醫生懷疑其癌症具有遺傳性特徵。而這項基因檢測證實了醫生的推測。Z女士攜帶MLH1突變，結合其家族史等，是典型的林奇綜合征（Lynch綜合征）表現。

Lynch綜合征

Lynch綜合征是一類最常見的遺傳性結腸癌易感綜合征，有明顯的家族聚集性。與通常的癌症發病相比，一般發病年齡比較輕，而且病情進展比較快，lynch綜合征病人的一個微小的結腸腺瘤只需2~3年時間即可形成結腸癌，而散發性結腸癌需要6~10年時間。

Lynch綜合征患者，MMR突變個體的相關腫瘤患病率隨年齡增加而升高。即使成功切除結腸部位的原發腫瘤後，也存在再發其他原發腫瘤的風險，如子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、肝膽癌、小腸癌、中樞神經系統腫瘤、腎盂及輸尿管癌，據文獻報道，54%~61%的患者會發生第二種原發腫瘤，15%~23% 的患者會發生三種或更多的原發腫瘤。所以Z女士後續的隨診中應密切監測身體其他部位的患癌風險。

對於確診的Lynch綜合征，還需關注其親屬，通過基因檢測，對親屬中的突變攜帶者和非突變攜帶者採取不同的監控隨訪計劃。雖然MMR基因的突變是沒有熱點的，但是在一個Lynch綜合征家系中，突變往往是固定的。一個家系中首位被診斷的患者被叫做「先證者」，利用先證者的MMR基因種系突變位點可以對親屬進行種系突變位點檢測來提供遺傳諮詢及風險評估。

在本病例中，Z女士攜帶的MLH1胚系致病突變，很可能由其母親遺傳而來，且遺傳給子女的概率為50%，其子女攜帶者罹患腫瘤的風險也將大大增加。

對於Lynch綜合征患者親屬的篩查，NCCN指南建議[2]在20~25 歲開始腸鏡檢查，且每1~2年檢查1次。

基因攜帶機體全部的遺傳信息。隨著基因檢測技術的提升和擴大應用，其正在結直腸癌的診斷、治療、隨訪等多個環節發揮越來越重要的作用，將為我們的臨床決策提供精準指導。進行單個基因檢測非常費時費力，而且結直腸癌的發生髮展過程中涉及數百種基因的改變，因此，最好是能將全部相關基因做出一個panel，便於檢測。

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