胰腺癌認知和治療選擇的重新認知

胰腺癌是全球範圍內發病率最高的實體腫瘤之一，預計在今後十年內將成為導致癌症相關死亡的第二大原因。這一疾病早期缺乏非特異性癥狀導致缺乏有效的篩選方式，以及晚期患者缺乏有效的全身治療方式。儘管存在挑戰，但是數十年來，基於對動物模型的基因組研究，關於胰腺癌相關的分子知識理解以及風險因素有了重大進展。胰腺癌的異質性是治療無效的重要考慮因素也是當前分子研究的主要熱點。近年來，在基礎研究和臨床研究領域，都會有高質量的文章發表，對於提高胰腺癌的認知產生了重大影響。2017年更是如此，在轉錄特徵、治療方法或臨床治療方案等方面的進展，使得突破這一致死性疾病燃起了新的希望。

在國際癌症基因組聯盟（ICGC）和癌症基因組圖譜（TCGA）等推動下，新一代測序（NGS）技術的出現，為大多數實體癌症的分子研究提供了前所未有的契機。ICGC進行了第一個基於NGS的胰腺癌基因組譜分析研究，於2016年提出了一個以mRNA為基礎的四級分類系統以區分不同的生物學行為。2017年，TCGA對150個人類胰腺癌樣品的多中數據進行綜合分析，包括來自整個外顯子組和編碼RNA的數據以及表觀基因組（甲基化組）、非編碼RNA（長非編碼RNA和微RNA）和蛋白質組學的數據，應用特定演算法進行整合，即TCGA團隊開發的ABSOLUTE演算法，能夠克服胰腺癌低腫瘤細胞高基質性的挑戰。這些工具將有助於闡明ICGC先前的四級mRNA反映出了腫瘤異質性。胰腺癌可以基本上被劃分為兩個亞型：基底樣鱗癌和經典祖細胞型，各自具有不同的生物學基礎和基因調控機制。

TCGA分析再次強調KRAS突變仍然是PDAC中的主要致癌基因，93％的樣本在該基因中表現出突變。值得注意的是，即使在少數KRAS野生型樣品中，60％的樣本攜帶RAS-MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）通路中的基因突變或mTOR蛋白上調，再次強調這種信號通路在胰腺癌發生中的重要性。其他先前鑒定的驅動基因，如涉及同源DNA修復（BRCA2，ATM和PALB2）以及表觀遺傳調控（ARID1A，PBRM1和KDM6A）的基因被證實，並且納入新的驅動基因-RREB1。同源DNA修復缺陷涉及腫瘤對鉑類化療藥物或對PARP抑製劑的敏感性。PARP抑製劑在卵巢癌和乳腺癌中表現出明顯的療效，目前正在胰腺癌中正在進行臨床試驗。

由TCGA產生的大量公開可用的分析數據和生物信息學工具將促進許多與胰腺癌的生物學和預後相關的分析研究。

KRAS突變在胰腺癌中幾乎無處不在，因此KRAS就順其自然成為熱點潛在的治療靶點。不幸的是，針對RAS的藥物開發一直具有挑戰性，既往的嘗試在臨床上大部分失敗，如法尼基轉移酶抑製劑。2017年，針對KRAS G12C等位基因的小分子抑製劑已被報道，但是其依賴於與Cys12部分的共價結合，因此在包含胰腺癌中絕大多數突變的KRAS G12D和KRAS G12V等位基因中可能無效。針對RAS，已開發有特異性針對突變等位基因的小干擾RNA，但是臨床前模型中，使用脂質納米顆粒或脂質體平台遞送這些分子療效不一。2017年，Kamerkar等人開發了一種新的方法來傳遞針對KRAS G12D的siRNA，通過電穿孔將siRNA裝載到來自人類包皮成纖維細胞的所謂的抑制性外泌體（iExosomes）中。在多種臨床前體內胰腺癌模型已經證實iExosomes相對於脂質體的優越性。其具有更高的全身性抗腫瘤效率可能至少部分歸因於天然外泌體表面上的「do not eat me」信號（CD47），其可以繞過網狀內皮系統的攝取，並且基於iExosome輸送對於胰腺癌而言是非常有吸引力的，因為這些顆粒通過被稱為巨胞飲作用的原始營養吸收機制進入腫瘤細胞，其在致癌性RAS9的作用下大大增強。從小鼠臨床前研究到人類臨床試驗的路徑是曲折且艱巨的，需要對大型動物進行毒性和生物分布研究、適應於臨床的應用方式，以及iExosome生產的監管挑戰。儘管有這些警告，但這項研究代表了朝向KRAS的「不可戰勝的巨獸」的治療目標邁出的重要一步。

2017年的最終亮點文件是已經改變臨床實踐的文件。雖然85％的胰腺癌患者被認為是手術無法切除的，但是仍然有少數患者接受了手術治療，並且延長了生存期。這種認識的發生部分是由於手術技術的改進，新輔助治療的接受度增加以及術後輔助治療方案的改進。R0（切緣陰性）切除並輔以適當的輔助治療的患者的中位生存率為20個月或更長。2004年，具有里程碑意義的ESPAC-1試驗確立了輔助氟尿嘧啶（5-FU）與單獨觀察相比在胰腺癌術後中的優勢。ESPAC-4的最新研究，Neoptolemos及其同事比較了吉西他濱聯合卡培他濱聯合吉西他濱單獨用於輔助治療，納入700餘例胰腺癌患者，發現接受聯合治療的患者與單純接受吉西他濱治療的患者相比，中位生存期明顯改善（28個月vs 25.5個月，P = 0.032）。重要的是，在R0和R1兩個亞組中均觀察到由聯合治療的獲益。在長期隨訪數據中觀察到另一個令人信服的結果，聯合治療組29％的患者存活至5年或更長，吉西他濱組僅有16％。基於這些結果，吉西他濱聯合卡培他濱現在被認為是全球PDAC患者輔助治療的標準之一。

總之，過去的一年向胰腺癌臨床和研究團體展示了令人興奮的基礎和臨床進展。 上述研究僅僅代表了對這一疾病熱點研究的簡單介紹。儘管存在明顯的艱巨挑戰，預計在不久的將來，將獲得巨大進展。

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憑藉強大的研發實力和技術優勢，蓮和醫療與全國近300家三級甲等醫院及腫瘤專科醫院機構建立了精準醫療業務合作；支持、參與國內各大型醫療科研30餘項。2017年11月，蓮和醫療啟動全國首個前列腺癌BRCA1/2、ATM胚系基因突變篩查項目，受到廣泛關注。

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