抗甲狀腺藥物致畸，妊娠期甲亢該何去何從？

面對致畸風險，妊娠期甲亢究竟該如何治療？

作者丨杜華陽

來源丨醫學界內分泌頻道

韓國學者在Ann Intern Med發表研究稱，患有Graves病的女性在妊娠頭三個月服用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶顯著增加新生兒先天畸形風險。又一次引起人們對妊娠期甲亢治療的關注。

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妊娠期甲亢，目前有哪些治療手段？

妊娠期甲亢的原因是多種多樣的，最常見的還是Graves病，佔85%以上。妊娠期甲亢的診斷標準是：孕早期血清TSH131I等核素顯像檢查。

妊娠期 Graves 病治療有其必要性，雖然這是一個顯而易見的問題。病人因擔心藥物對胎兒產生影響而不願意接受治療的情況。妊娠期甲狀腺功能狀態和妊娠結局直接相關，妊娠期甲亢不控制或控制不良可造成多種危害：流產、妊娠高血壓、早產、低體重兒、宮內生長受限、死產、甲狀腺危象、充血性心衰等。

甲亢一般是三大治療方法：藥物、手術、131I。在甲亢治療上無論病人是孕婦或是兒童，醫生對治療方法的選擇上有一定難度，而妊娠期甲亢治療方法的選擇則相對簡單，131I治療是絕對禁忌，手術治療是作為次要的選擇，原則上妊娠期間不採取手術法治療甲亢，若特別的情況如病人對藥物不耐受或其他嚴重問題時必須快速解決甲亢問題時才採取手術治療，首選是藥物治療。藥物治療同樣需要選擇，甲亢的藥物常用為甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，以及鋰劑等其他類藥物。

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甲亢藥物致畸厲害到什麼程度？

韓研究人員分析了近30萬例成功分娩妊娠女性，有12891例（0.45%）在妊娠頭三個月內服用過抗甲狀腺藥物。

數據顯示，妊娠頭三個月服用抗甲狀腺藥物的女性分娩出的新生兒中，有937例（7.27%）患先天性畸形，而沒有服用抗甲狀腺藥物的女性分娩出的新生兒中，有170716例（5.94%）先天性畸形。

進一步分析，總體上講，妊娠頭三個月服用抗甲狀腺藥物使新生兒先天性畸形分析增加24%。服用甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶分別使新生兒畸形相對風險增加31%和6%。先天性畸形發生率的絕對風險分析顯示，與未服用抗甲狀腺藥物相比，服用丙硫氧嘧啶，則每1000例活產兒中有8.81例會出現先天性畸形，服用甲巰咪唑，則每1000例活產兒中有17.05例會出現先天性畸形，服用兩種藥物甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶時，每1000例活產兒中有16.53例會出現先天性畸形。為了方便大家理解，可以直接看下面的簡圖：

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抗甲狀腺藥物會造成什麼畸形？

我們知道早孕期暴露於抗甲狀腺藥物出生缺陷發生率增高，但是，不同的甲狀腺藥物分別導致哪種畸形？

根據大型研究顯示，PTU暴露的兒童缺陷主要是面部和頸部畸形。MMI暴露的兒童缺陷常見鼻後孔閉鎖、食管閉鎖、臍疝、臍腸系膜管異常和發育不全等。浙江大學醫學院附屬婦產科醫院汪鳳梅曾報道，母親孕早期MMI向PTU轉換的兒童缺陷發生率10.1%，主要與泌尿系統畸形相關。未暴露兒童缺陷發生率5.7%。致畸的高風險階段在妊娠6~10 周。哺乳期婦女服用中等劑量的PTU(

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關於妊娠期甲亢治療的幾點建議

綜合抗甲狀腺藥物致畸性和不良反應，對於妊娠期甲亢的治療，有如下方案：

對於懷孕之前的甲亢患者，為避免抗甲狀腺藥物的不良影響，建議懷孕前進行碘治療或外科治療，碘治療後至少避孕半年；

對於堅持選擇藥物治療的患者，在備孕階段改為PTU，如治療時間較久，超過6~12 個月，近期甲狀腺功能穩定，經內分泌科醫師評估後，發現懷孕後，立即報告內分泌科醫師，在前3個月儘可能停止服藥，密切觀察，3個月之後轉為MMI 治療；

服用MMI 期間懷孕，早期發現(孕5周前)，經內分泌科醫師評估後如不能停止服藥，可考慮轉為PTU 治療，晚期發現，鑒於轉換治療受益的不確定性，不建議再轉換為PTU。

根據上面的內容，尤其是第3條，我多解釋一下，妊娠1-3個月首選丙硫氧嘧啶（PTU），4-10個月首選甲巰咪唑（MMI）。MMI的致畸作用已明確，但是有的研究報道PTU可以致急性重型肝炎，而這兩者中，在妊娠期發現患有甲亢，藥物是否換用，是根據發現的時間。如果是在孕5周前，服用甲巰咪唑期間懷孕的患者要立即換用丙硫氧嘧啶，但是，如果是在孕晚期，就不建議換用PTU。

此外，上述建議中涉及到以下2個具體的臨床問題，在這裡先表達一下我的觀點，歡迎各位一起來探討！

（1）甲亢輕微（或維持期）可以停葯，是否有具體臨床可操作的尺度或者指標？

常規的TT3、TT4、FT3、FT4、TSH等對於正常人的甲亢判定很難適合妊娠時期女性的甲亢判定，因為正常妊娠時各種激素都在不斷變化。比如影響母體甲狀腺分泌有多個因素，在孕期第一階段（1-19周），TGB的增高使T3、T4升高，達到非妊娠時期的1.5倍；在10-12周，hCG達到一定的濃度，hCG是TSH的弱激動劑，導致遊離T3、T4的增高。T3、T4的增高，會抑制TSH。

TSH的正常值範圍是0.3-5.0mIU/L，正常值受到飲食、環境、生理條件的影響，低碘飲食、寒冷刺激、新生兒、年老、以及妊娠時TSH值均較正常值高。而妊娠期甲亢可以借鑒亞臨床甲亢，在TSH輕微抑制時，TSH 0.5-5.0mIU/L，其他數值稍高，不用治療；在TSH輕度抑制時，0.1-0.5mIU/L考慮治療；在TSH抑制時，小於0.1mIU/L，一定要治療。

到目前為止，有關妊娠甲亢每一項檢查標準數值是多少，還沒有統一的標準指南。

（2）甲亢需要控制到什麼水平，停葯後能不反覆？

有關妊娠甲亢，在懷孕前，如果有甲亢，不建議懷孕，接受碘治療或外科治療半年後再懷孕；妊娠期甲亢，其各種指標在其基礎值的1.5倍內，就可以接受。

硫脲類藥物，PTU、MMI作用需要一段時間，硫脲類藥物一般是6-8周後起效，治療的周期一般是12-18個月。所以，當妊娠檢查出甲亢時的用藥，也是在2個多月起效，還不如等到妊娠3個月後用藥。度過了前三個月，可以說畸形的概率很小了。

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