中山大學1篇Cell：揭示特殊成纖維細胞亞群調控腫瘤幹細胞新機制

本文轉載自「孫逸仙紀念醫院」，原標題：孫逸仙紀念醫院宋爾衛教授團隊揭示特殊成纖維細胞亞群調控腫瘤幹細胞新機制。

近年來，針對腫瘤微環境的研究獲得重大突破，使整個腫瘤領域研究從原來集中關注癌細胞的生物學特性拓展到腫瘤微環境中多種間質細胞及胞外基質，腫瘤微環境在惡性腫瘤的發生髮展中所起的重要調控作用逐步被揭示，而成纖維細胞作為腫瘤間質中數量最豐富的固有細胞成分也成為了研究熱點之一。早期研究發現成纖維細胞促進腫瘤發生髮展，提示其可能是良好的治療靶點，但近期的臨床試驗發現，針對成纖維細胞的治療反而加速癌症病人的病情發展。因此，既往研究提示腫瘤相關成纖維細胞具有高度的異質性。但與其他炎症細胞不同，成纖維細胞缺乏有效分群的表面標記物。如何分選和特異靶向不同成纖維細胞亞群成為目前腫瘤微環境研究領域的前沿熱點問題。

1月25日，中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛教授團隊在Cell雜誌在線發表了題為「CD10+GPR77+ Cancer-Associated Fibroblasts Promote Cancer Formation and Chemoresistance by Sustaining Cancer Stemness」的研究論文。該研究率先運用細胞膜蛋白CD10和GPR77為化療耐受相關的成纖維細胞亞群貼上「身份標籤」。

既往關於成纖維細胞數目和病人預後的報道相互矛盾，提示既往的臨床模型難以研究腫瘤相關成纖維細胞的異質性。該研究率先採用術前化療作為研究腫瘤微環境異質性的臨床模型。發現未經治療的術前穿刺標本中，成纖維細胞數目與日後的術前化療敏感性無關。但是，經過術前化療後，耐葯標本的成纖維細胞數目明顯高于敏感標本。同時，耐葯標本分離的成纖維細胞能誘導共培養的腫瘤細胞耐葯，而敏感標本分離的成纖維細胞則不能。通過對比耐葯和敏感標本成纖維細胞的表達譜，該研究利用 CD10、GPR77這兩個差異表達的膜蛋白，鑒定出一個CD10+GPR77+成纖維細胞亞群。並發現這類型的成纖維細胞數目與乳腺癌及肺癌病人的預後和化療敏感性相關。該研究首次通過臨床標本高通量篩選發現的膜蛋白鑒定成纖維細胞亞群。

機制研究發現：CD10+GPR77+成纖維細胞亞群通過IL-6，IL-8維持腫瘤幹細胞乾性，從而導致腫瘤化療耐葯。IL-6，IL-8的分泌由持續激活的NF-kB信號調控。有趣的是，在這群細胞中NF-kB的持續激活不依賴IkB的降解。進一步研究發現，腫瘤微環境中的C5a作用於其受體GPR77，使下游RSK-1磷酸化，進而介導了非IKK依賴的p65 Ser536磷酸化。而該位點的磷酸化是p300介導的p65 lys310乙醯化的基礎。p65乙醯化導致p65持續滯留在細胞核內，導致了NF-kB信號的持續激活。該研究首次闡述了補體分子對炎症轉錄因子轉錄後修飾的調控作用。

GPR77之前在成纖維細胞中的作用沒有報道，那麼靶向GPR77是否具有治療價值？為了最大程度地模擬病人的腫瘤微環境，研究者採用了病人來源異質瘤（PDX）的動物模型。將富含CD10+GPR77+ 成纖維細胞的人腫瘤標本移植到小鼠脂肪墊，進而使用GPR77的阻斷抗體進行治療。實驗結果顯示，靶向GPR77減少腫瘤幹細胞的數目和增強腫瘤化療敏感性。因此，該研究為靶向腫瘤幹細胞微環境的治療提供新思路。

註：蘇士成副研究員、陳嘉寧技師和姚和瑞教授為本文共同第一作者，宋爾衛教授是通訊作者，中山大學是唯一作者單位。工作獲得了科技部重點研發項目、國家自然科學基金委和單位的支持。

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