腫瘤免疫治療不稀奇，120年前就有了！

腫瘤免疫治療正在全球範圍熱起來，checkpoint inhibitor，CAR-T，細胞療法等如火如荼。我一直以為免疫治療是最近幾年的事情。直到讀了一本Stephen Hall寫的書，才知道腫瘤免疫治療早在120年前就開始了，而且有效率不比現在差，在20%以上！

這本書是Michael Lotze教授用快遞送給我的，在扉頁上他提醒我「那些對歷史無知的人終將會重蹈覆轍」：

Lotze教授的提醒很及時，這本書雖然是二十年前寫的，可是今天讀起來還是醍醐灌頂。不了解歷史，你很可能自以為紅紅火火地干著一番創新的大事業，而實際上卻是在重複著他人的成敗。免疫治療也不例外。

沒有歷史，創新很容易；對歷史無知，創新也不可能。

書的故事從20年前在NIH的一個「成功」手術開始，在1993年，當時的一個先進的免疫治療方案是把生腫瘤的器官（肝臟）從體循環隔離出來（建立體外循環）然後在在手術台上向器官裡面灌腫瘤壞死因子，一小時後灌洗乾淨，從新建立器官循環。對這個治療反應敏感的病人可以在手術台上眼看著腫瘤消失！這可以解釋為什麼在美國很多最先涉及腫瘤免疫治療的是外科醫生。

書裡面的一個發生在120年前的主要故事是則像好萊塢大片一樣精彩：有愛情，死亡，金錢，和爭權奪利的勾心鬥角。故事的主角是紐約著名的William Coley醫生：

而他的絕活就是以毒攻毒，用細菌來攻擊腫瘤，尤其是針對骨肉瘤。著名的Coley"s toxin就是兩種細菌的混合液，直接注射到腫瘤部位。上圖是一個典型病人術前，手術後，和手術多年後隨訪的照片。經Coley醫生親手的治療的一百多例病人成功率在20%-40%。

Coley獲得了洛克菲勒家族的大力支持，因為小洛克菲勒的一個「小妹妹」因為骨肉瘤不治早夭了，她的主治醫師就是Coley。年輕的Coley 醫生的工資是同齡人的十多倍。

Coley毒素最後沒有獲得推廣的主要原因就是別人不能重複出他的成功。根據書里介紹，沒有重複出來臨床數據的原因有很多，比如毒素的製備沒有標準化（濃度，有效成分），治療的步驟也沒有標準化（劑量，治療間隔時間）。Coley毒素被攻擊他的人認為是偽科學，因為他的理論根據（腫瘤是病原體感染引起的）不靠譜。而今天看來以毒素治療有很多理論根據：

促使Coley毒素退出歷史舞台的更重要的原因不是天時，而是「人和」。Coley的反對者，James Ewing是當時最著名的病理學家，也是放射療法的倡導者：

外科醫生和病理科醫生的爭執是個「歷史遺留問題」。因為病理科醫生被認為是「醫生的醫生」，具有絕對的權威，所以臨床醫生常常是有口難辯。雖然放療，化療等後來的「先進療法」從來沒有達到過Coley毒素的療效水平，毒素還是沒有能被「平反」。

因為毒素治療需要隔離病房，治療時間也很長，需要醫院和醫生承擔很多風險，所以很少有醫院和醫生願意參與。相反，放療，化療等治療方案，即使療效不顯著，推廣起來也很快，因為醫生只要開單就可以了。

書裡面還介紹了干擾素，白介素等的研發過程和進入臨床的過程。我覺得，凡是對免疫治療感興趣的，不管是科研人員，臨床醫生，創業者，還是投資者，都應該讀讀這本書。我還在吸收營養的過程中。

我的一個體會是，臨床經常會走在基礎科研的前面，因為病人的需求永遠是迫切的。臨床上有效的東西，不都是當時的科學知識能夠解釋清楚的。中醫也是如此，有效的東西不一定講得清楚，不知其所以然也沒什麼了不起。還有，要保持清醒的頭腦，不要人云亦云，也不要遺憾沒有趕上風頭錯過機會，因為機會還有很多，冷靜思考，才能找到屬於自己的機會。

免疫治療，聽上去是一個新生事物，其實是歷史的一個棄兒。知道了這段歷史，能讓我另眼看待今天的弄潮兒，不被忽悠，少走彎路。

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