兒童疾病的治療：難治性肺炎支原體肺炎

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導語：難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）定義為小兒肺炎支原體肺炎在經過大環內酯類抗生素規範治療1周，病情不見好轉甚至加重，臨床徵象表現為持續高熱、頑固的刺激性咳嗽，肺部影像學進一步加重，甚至出現肺外併發症等多系統損害。

難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）定義為小兒肺炎支原體肺炎在經過大環內酯類抗生素規範治療1周，病情不見好轉甚至加重，臨床徵象表現為持續高熱、頑固的刺激性咳嗽，肺部影像學進一步加重，甚至出現肺外併發症等多系統損害^[1]。由於RMPP患兒容易遺留肺不張、支氣管擴張、閉塞性細支氣管炎、壞死性肺炎，甚至累及其他系統，導致多器官功能障礙，引起臨床兒科醫師的高度重視。RMPP包括一部分重症肺炎支原體肺炎（MPP），重症MPP病情進展迅速，發熱及全身感染中毒癥狀明顯，肺部改變較重，可出現呼吸衰竭或肺外併發症。少數RMPP患兒病情雖然不重，但咳嗽、氣促癥狀遷延不愈，臨床可表現為慢性肺炎。目前對RMPP治療主要包括：抗生素治療、免疫調節治療、防止併發症治療、介入治療、中西醫結合治療等，本文就RMPP治療方面簡單做一下闡述。

1MPP的抗生素治療

目前RMPP發病機制主要考慮與大環內酯類抗生素耐葯、免疫功能紊亂、合併其他病原體等有關。繼2001 年日本首次從臨床標本中分離到對大環內酯類抗生素耐葯的肺炎支原體（MP）後，中國、法國、美國、德國等相繼報道了在兒童和成人中也分離得到對大環內酯類抗生素耐葯的MP 菌株，且耐葯率有逐漸增加趨勢。據日本文獻報道，2002年~2006年，MP的耐葯率從5%增至30%以上^[2]，北京報道住院兒童MP耐葯率＞80%^[3]，我院報道住院兒童MP耐葯率80%~100%^[4]，國內成人耐葯率約為69%^[5]。雖然大量體外研究數據提示MP存在耐葯問題，但臨床應用大環內酯類抗生素不一定無效，不僅由於大環內酯類抗生素抗菌作用，還與其抗炎作用密不可分。目前臨床上大環內酯類抗生素仍是治療兒童MPP首選抗菌藥物，其與MP核糖體50S亞基的23S核糖體的特殊靶位及某種核糖體的蛋白質結合，阻斷轉肽酶的作用，干擾mRNA位移，從而選擇性抑制MP蛋白質的合成。其中，紅霉素是最早應用於小兒MPP的藥物，除因其有良好的抗菌作用外，還具有抑制炎症反應，減少氣道分泌物的產生。近年來阿奇黴素由於其組織穿透力強、細胞內濃度高、生物利用度高、藥物半衰期長等優點，成為目前臨床治療MPP的首選藥物^[6]，阿奇黴素用法：10mg/kg·d，日一次，一般3天為1個療程，重症MPP可連用5天~7天，停用4天後可行第二療程，總療程可達2個~3個療程。

此外，體外實驗證明四環素類及喹諾酮類抗菌葯對MP也有較強的抑菌活性及較好的臨床療效，耐藥性低。四環素類抗菌葯主要作用於MP核糖體30S亞基，抑制蛋白質合成，包括多西環素、米諾環素（美滿黴素）、替加黴素等。韓國有關兒童呼吸道感染性疾病管理部門的指南建議，在高度懷疑MP耐葯株感染引起的MPP或MP感染患兒，如果應用大環內酯類抗生素治療48h後仍發熱時，可用米諾環素或妥舒沙星來代替^[7]。以色列學者^[8]建議對大環內酯類抗生素治療無效的MP感染患兒可應用喹諾酮類抗菌藥物。義大利學者^[9]將環丙沙星用於克拉黴素治療無效的MP耐葯株感染引起的肺炎，臨床效果顯著，且無不良事件發生。陳瑩等^[10]應用米諾環素輔助治療RMPP也取得了一定療效。Morozumi等^[2]對常規治療效果不佳的耐葯患兒換用米諾環素或左氧氟沙星取得了成功。但由於四環素類抗菌葯可能影響患兒牙釉質的發育，建議應用於8歲以上兒童。此外，喹諾酮類抗菌葯與MP中的DNA解旋酶和拓撲異構酶Ⅳ發生交替作用，抑制和干擾蛋白質的合成，但因喹諾酮類抗菌葯可能影響軟骨發育，故18歲以下兒童禁用，臨床醫師應用四環素類及喹諾酮類抗菌葯需謹慎。需在評估療效和風險的基礎上，醫師告知責任和義務，並且經過家長知情同意簽字。

2免疫調節劑治療

目前認為MP感染是由於病原體本身及其激發的免疫反應所致，故而對MPP、重症或有可能進展為重症肺炎的患者，除了使用傳統抗生素治療外，還需要配合免疫調節劑。而且，免疫調節劑的治療快速改善臨床癥狀及影像學表現，並且沒有副作用的成功經驗，也進一步證實了MP感染時免疫機制的參與^[11-12]。

2.1糖皮質激素

儘管重症MP感染時，糖皮質激素的使用存在一定的爭議，但是RMPP出現肺大片實變、肺不張、並發支氣管擴張或有肺外併發症時，使用糖皮質激素治療已基本達成共識。糖皮質激素類藥物屬於免疫抑製劑，其可有效地抑制細胞免疫反應，減輕機體的過度炎症反應，進而減輕患兒病情，加速恢復，縮短住院時間^[13]。其作用機理主要認為MP感染後使機體發生了免疫紊亂，其重要原因是由於T細胞免疫紊亂及感染後產生的相應組織自身抗體導致的多系統損害，導致RMPP患兒病情嚴重或反覆。MP感染導致Th1/Th2失衡，Th2反應佔優勢，而且病情越重，Th2增高越明顯^[14]。甲基強的松龍是一種脂溶性類固醇激素，與糖皮質激素受體有很強的親和力，肺組織中濃度高，起效快，抗炎作用強，可抑制免疫反應，阻斷細胞因子及趨化因子的產生，減弱炎症反應，減少滲出。此外甲基強的松龍鹽皮質激素樣作用相對弱，與地塞米松相比，其對輔助性T淋巴細胞具有更強的抑制作用，尤其是對Th2類細胞的抑制作用，可能使Th1/Th2失衡得到恢復，減少IgE的合成，能有效抑制炎性滲出，抑制機體過度炎症反應，促進機體受損組織細胞的修復。但是目前國內外關於糖皮質激素使用的時機、劑型、劑量仍未得到規範。目前臨床一般使用1mg/kg·d~2mg/kg·d的甲基潑尼松龍治療，多數病例體溫在24小時內都能得到控制。但仍有少部分患兒經過常規劑量甲基強的松龍治療後病情無法控制。國內有學者^[15]研究發現，當RMPP患兒出現持續高熱＞7天，初診時C反應蛋白（CRP）≥110mg/L，白細胞分類中性粒細胞≥0.78，淋巴細胞≤0.13，血清乳酸脫氫酶≥478IU/L，血清鐵蛋白≥328μg/L，肺CT提示整葉以上均勻一致緻密實變影，提示2mg/kg·d的甲潑尼龍可能無效。該研究中對於常規腎上腺糖皮質激素治療無效組，增加糖皮質激素的劑量為4mg/kg·d~10mg/kg·d靜脈滴注3天~5天，在體溫控制後激素逐漸減量。但激素減量過程中，體溫出現波動，加用丙種球蛋白400mg/kg·d 3天，體溫控制。臨床醫師應根據具體病情選擇合適的藥物劑量及使用時間，做出個體化的治療方案，激素的不同劑量所產生的效應及併發症還需被仔細評估。臨床上還需注意，當應用激素後2天體溫不降或下降小於2℃，或減量及停葯過程中，發燒再次出現，一定要分析原因，不能盲目地增加激素劑量，還應該考慮其他原因，如合併細菌、病毒（腺病毒、EB病毒）或結核感染等。

2.2白三烯受體拮抗劑

孟魯司特鈉是白三烯受體拮抗劑，為臨床上用於兒童哮喘的主要治療藥物, 能特異性阻斷白三烯與其受體的結合，抑制白三烯導致的支氣管痙攣，降低氣道高反應性。Gao等^[16]通過對比78例哮喘急性期及71例哮喘控制期患者發現，哮喘急性期組患者的MP感染率比哮喘控制期組高，MP感染患者的FEV1%Pred、ACT值、嗜酸細胞總數及血清IgE水平明顯高於無MP感染患者，因此對於MPP患者，應儘早應用孟魯司特鈉治療，減輕氣道慢性炎症，減輕咳嗽癥狀，進一步改善肺功能，降低哮喘發生率。

2.3丙種球蛋白

丙種球蛋白可以刺激白細胞的吞噬功能，並中和病原體釋放的內外毒素，避免免疫系統過度激活，減輕炎症反應，增強免疫力。此外丙種球蛋白含有豐富的IgG抗體，可直接中和TNF-2α等炎症因子，並可阻斷抗原-抗體反應，減少炎症因子的釋放，可以減輕病情。研究表明丙種球蛋白對於RMMP感染具有良性的效果，但是這個發現並沒有明確指出丙種球蛋白的有效程度^[17],故不常規推薦用於普通MPP的治療。對伴有嚴重肺外併發症的RMPP患兒，靜注丙種球蛋白聯合糖皮質激素治療，療效會更佳。RMPP應用丙種球蛋白的指征是：合併中樞神經系統病變、免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等自身免疫性疾病時；RMPP患兒若CRP不高且合併呼吸道病毒感染（尤其是腺病毒），又無有效抗病毒治療的情況下，可考慮靜脈輸注丙種球蛋白治療。此外對於營養狀況不良，合併佝僂病、貧血、維生素缺乏的患兒，以及年齡較小、免疫系統發育相對不成熟的嬰幼兒、或伴發先天性心臟病等先天畸形、或長期應用免疫抑製劑的患兒，可聯合應用丙種球蛋白，進行抗炎、免疫調節以及封閉抗體，減輕MP感染後的免疫損傷。Laguna等^[18-19]建議丙種球蛋白1g/kg·d，1天~2天。筆者對RMPP研究也顯示^[20]，對常規劑量甲潑尼龍靜脈滴注2天~3天無效，且有肺外併發症、年幼體弱者，靜脈輸注丙種球蛋白400mg/kg·d,連用3天，所有RMPP患兒臨床徵象和影像學表現在2天~3天內均明顯改善，並且沒有出現相關副作用。

3混合感染的治療

由於支原體感染後損傷氣道黏膜，損害黏液-纖毛清除系統，造成黏液高分泌，同時容易合併混合感染（細菌感染、病毒感染）。對RMPP療程長，治療後炎性指標（血常規、CRP 和PCT）持續升高，應注意混合感染的可能。當懷疑混合感染時，應完善或及時複查病原學相關檢查，如細菌培養（痰液、肺泡灌洗液、胸腔積液），以及病毒抗體檢測（如EB病毒、腺病毒）。可加用相應的敏感抗菌素聯合抗感染。

4纖維支氣管鏡

RMPP患兒常因氣道炎性分泌物在支氣管內阻塞，形成較大的支氣管塑形樣痰栓而導致肺不張，少數可有支氣管炎症性狹窄甚至肉芽增生，形成急性肺不張、繼發性支氣管擴張、閉塞性支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和單側肺透亮綜合征等後遺症^[21-22]。纖維支氣管鏡的應用，可減少氣道炎症因子、防治氣道閉塞以及解除肺不張，減輕或降低RMPP併發症及後遺症的發生。國內報道^[22]對於有肺不張表現的患兒，應用支氣管鏡可以迅速緩解氣道阻塞，加快肺泡的復張，減少支氣管塑形的形成。由於纖維支氣管鏡為有創操作，臨床醫師應準確把握其應用指征。對於肺炎支原體肺炎合併大片緻密實變影、合併肺不張等，正規治療7天臨床無改善者，均可行纖維支氣管鏡下灌洗治療。對於鏡下分泌物栓塞嚴重者可先行活檢鉗取出栓塞物後再進行鏡下灌洗治療，既有利於暢通氣道、控制感染，也能縮短住院時間，減少後遺症的發生^[23]。

5中醫治療

中國中草藥資源豐富，而這一優勢在近年來小兒MPP的治療中得以體現。支原體肺炎屬於中醫「肺炎喘嗽」範疇。肺主氣，司呼吸，外合皮毛，司腠理開合，開竅於鼻，為水之上源，肺氣以下降為順，上升為逆，風熱之邪閉阻肺絡，肺氣失於宣肅，腠理開合失度，可致發熱咳嗽，甚則氣急鼻煽^[24]。病機為肺氣鬱閉[24]，治宜辛涼宣肺、清熱化痰^[24]。Jiang等^[25]以清肺通絡方（桑白皮9g，地骨皮9g，桃仁9g，矮地茶9g，地龍9g，杏仁9g，紫蘇子9g，茡薺9g，甘草3g）應用於動物實驗，發現清肺通絡方組的IL-6、TGF-β1、IL-10、IL-1β和TNF-α明顯低於對照組，證實清肺通絡方在抑制炎症性細胞因子的釋放以及減輕MP感染所引起的炎症反應中發揮重要的作用，另外，清肺通絡方抑制ERK、JNK、NF-κB p65的磷酸化，從而抑制炎症介質的產生，均為MPP的治療提供可能。臨床中也有較多文獻報道中西醫結合治療的有效率明顯高於單純西藥治療，如熱毒寧聯合阿奇黴素及痰熱清聯合阿奇黴素，都獲得了很好的臨床療效^[26-27]。但是中醫治療RMPP的安全性研究上尚缺乏多中心大樣本對照研究。

綜上所述，對於RMPP，臨床醫師應密切關注患兒臨床徵象、影像學改變以及是否合併肺外併發症，做到早期診斷，早期應用大環內酯類抗生素。對於懷疑合併其他病原菌感染的患兒，應完善病原學相關檢查，聯合應用抗感染藥物。肺部或全身炎症反應強烈，尤其合併肺外併發症患兒，儘早使用糖皮質激素和(或)丙種球蛋白^[28]。此外，對於病情進展迅速，發熱及全身感染中毒癥狀明顯，迅速形成單側或雙側肺大葉高密度實變影的患兒，儘早應用纖維支氣管鏡。

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