腸易激綜合征的治療現狀

近年來，腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）被公認為人類發病率最高的一種全球性功能性疾病，在全球，IBS大約影響著5%～20%人群，每年IBS的發病率大約在每100000人中有196～260人，且女性發病率高於男性，其診斷有年輕化的趨勢，多見於年齡小於50歲人群。

雖然IBS沒有被認為與某些嚴重疾病或者更高的死亡率相關，但已有大量的研究表明IBS對患者生活質量的損害程度與某些慢性疾病，諸如糖尿病、充血性心力衰竭、腎功能衰竭及肝硬化等大體相同。

包括遺傳易感性、內臟感覺過敏、胃腸運動異常、心理社會壓力、腦-腸軸相互作用、炎症、飲食因素和腸道菌群改變等多種因素被認為在IBS癥狀的發生、發展中發揮著重要作用。由於IBS癥狀反覆發作，IBS患者的生活質量、工作效率受到嚴重影響，且「有病亂投醫、濫用藥」現象嚴重，治療上耗費了大量醫療資源。

IBS在臨床上可分為以下三種亞型，即腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D)、便秘型腸易激綜合征（IBS-C）、混合型腸易激綜合征（IBS-M），有研究認為上述三種亞型各佔IBS發病人群1/3。因IBS各種亞型可相互重疊，且IBS患者在不同亞型間可相互轉換，故治療主要依據腹瀉、便秘以及腹痛、腹脹等臨床癥狀的發作頻率和嚴重程度對症治療。

目前，許多藥物已應用於臨床，但它們的實際療效尚有一定爭議，本文對IBS不同亞型的治療現狀作一綜述。

1. 腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）

1.1 止瀉藥

止瀉藥是在臨床上治療IBS-D最常用的藥物，其代表藥物洛哌丁胺（loperamide），一些隨機對照試驗研究對其在IBS的治療療效方面進行了評估。雖然受著研究方法缺陷的限制，這些研究總體上表明，洛哌丁胺可改善IBS-D患者大便的一致性、大便性狀和緊迫感等臨床表現。洛哌丁胺對腹痛的療效一直不太一致。洛哌丁胺的一個優點是它主要作用於外周部位，不易透過血腦屏障，因此，它對中樞神經系統的副作用很小。

1.2 5-羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑

研究表明，5-HT3受體拮抗劑可以減慢小腸的運輸，減少腸道的分泌，降低結腸的積氣和延遲結腸的轉運。阿洛司瓊(alosetron)是一種5-HT3受體拮抗劑，其在IBS-D患者的治療研究中最多。

雷莫司瓊（Ramosetron）是另一個5-HT3受體拮抗劑。目前雷莫司瓊僅在日本被批准使用，在美國尚未被食品和藥品管理局（FDA）批准使用。

索菲那新（Solifenacin）是另一個新型的5-HT3受體拮抗劑，新近一個20例IBS-D患者參加的開放式預研究表明，與雷莫司瓊相比較，索菲那新並無優勢可言，其療效性需要進一步的安慰劑對照研究驗證。

1.3 抗生素

新近有報道證實IBS-D患者的腸道菌群的組成與有害菌群的增多和益生菌減少及微生物的降低密切相關。利福昔明（rifaximin）是利福黴素的衍生物，因其大部分在腸道吸收，只有不到0.5%的口服劑量被全身吸收，細菌耐藥性較少，且具有較低的生物利用度，因此，該葯具有低毒性及副作用和藥物的相互作用較少等優點。

1.4 其他待研發藥物

許多不同作用機製作用於IBS-D患者的不同發展階段的藥物尚待進一步開發。包括γ阿片受體激動劑如阿西馬多朵林（asimadoline）；碳質吸附劑如AST-120；促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）受體拮抗劑如pexacerfont和GW8760081341；氯化物分泌抑製劑如crofelemer；典型苯二氮卓類藥物如detofisopam和色氨酸經化酶抑製劑如lx-1031等。

2. 便秘型腸易激綜合征（IBS-C）

2.1 纖維補充劑

膳食纖維補充劑包括不可消化的碳水化合物，可通過增加糞便的體積和水的含量從而降低糞便的一致性並增加排便次數。目前市場上銷售的纖維補充劑包括車前子、卵葉車前果殼、麩皮（小麥和玉米）、甲基纖維素、聚卡波非鈣和部分水解瓜爾豆膠（PHGG）。纖維補充劑的潛在副作用包括胃脹、腹脹、脹氣等。

2.2 瀉藥

瀉藥在臨床上常用於治療IBS-C。此外，一些IBS-M患者在一段稀便時期後，往往隨之而來的是排便費力、排便少的階段。這樣的患者由於經常便秘，可以從瀉藥的治療中獲益。傳統的治療瀉藥包括滲透性瀉藥、刺激性瀉藥和大便軟化劑等。

2.3 促動力葯

促動力葯是一組影響胃腸道的運動、分泌和感覺的多種化合物。目前，大多數被開發的治療IBS的促動力葯主要集中在5-羥色胺受體。其中14個不同的血清素受體亞型已被確定，有大量的證據支持5-HP1p、5-HT3和5-HT4受體在胃腸道、結腸的功能和感覺中發揮作用。

在胃腸道，5-HT4受體在腸神經和平滑肌細胞被發現。刺激5-HT4受體引起的乙醯膽鹼的釋放和促動力作用。許多作為潛在的治療IBS-C的5-HT4激動劑已被開發。替加色羅（Tegaserod)是一種選擇性5-HT4受體激動劑，在全世界有多個針對IBS-C、IBS-M的女性患者的短期或長期研究中發項替加色羅比安慰劑更有效改善IBS患者的便秘和腹痛等癥狀。

綜上所述，可以設想其他的5-HT4受體激動劑如莫沙必利（mosapride)和普盧卡必利（prucalopride）同樣可用於治療IBS-C患者，但到目前為止，還沒有令人信服的高質量的隨機試驗研究來證實。Pumosetrag是一種高選擇性的5-HT3旻體激動劑，對人體和動物的胃腸動力有較強的影響，其在未來治療IBS-C中具有較大的潛能，目前，Pumosetrag對IBS-C的研究工作仍在進行中。伊托必利（Itopride）是多巴胺受體拮抗劑和膽鹼酯酶抑製劑，對動物的上部和下部的胃腸蠕動和運輸均有一定的作用。但令人遺憾的是，一項隨機、安慰劑對照試驗評估證實伊托必利對IBS-C患者無治療作用。

2.4 促分泌劑

近年來，許多增加腸道分泌的藥品已被開發，通過促進腸道分泌等機制來改善IBS-C患者的臨床癥狀。魯比前列酮（Lubiprostone)是一局限性的氯離子通道激活劑，可增加腸液的分泌和促進腸道的運動，於2006年，該葯第一個被美國FDA批准用於治療IBS-C患者。但新近有專家指出：魯比前列酮在腸腔的局部作用在腸腔內幾乎完全可以被代謝。服用魯比前列酮後，在患者血清中可檢測到低濃度的魯比前列酮的M3代謝產物，可能在副作用發生中發揮一定的作用。然而，目前副作用產生的確切機制仍未知。

另一個促腸道分泌的製劑是鳥苷酸環化酶C激動劑，它與腸道GC-C受體緊密結合刺激環磷酸鳥苷（cGMP）的產生，從而激活囊性纖維化跨膜電導調節（CFTR）通道導致腸道氯化物的分泌。利那洛肽（Linaclotide）是鳥苷酸環化酶C激動劑的代表藥物，是一種吸收很少的14-氨基酸長的多肽最新的一個薈萃分析證實，與安慰劑相比，利那洛肽可改善腸道功能，減輕IBS-C患者的腹痛和總體癥狀。

因利那洛肽價格昂貴，在一定程度上限制了其臨床應用。但我們有理由相信，不久的將來，利那洛肽可能會成為治療IBS-C的一線藥物。當然，利那洛肽在治療IBS-C患者的安全性尚需要更多的臨床實踐應用總結。

2.5 膽汁酸調節劑

膽汁酸可改變小腸和結腸的蠕動和分泌。A3309是一種新型能夠抑制迴腸膽汁酸轉運蛋白的小分子物質。A3309最常見的副作用是劑量依賴性腹瀉。到目前為止，A3309治療IBS-C患者的研究尚未見相關報道。

3. 腹部疼痛/不適

3.1 解痙葯

解痙葯在治療IBS方面仍佔有一定地位。解痙藥包括抗毒蕈鹼類藥物、平滑肌鬆弛劑、抗膽鹼能藥物和獨特製劑如胃腸道高選擇性鈣離子通道阻斷劑匹維溴銨（pinaverium）和外周阿片受體激動劑曲美布汀（trimebutine）。

3.2 精神疾病藥物

用於治療IBS的精神疾病藥物包括三大類：三環類抗抑鬱藥物（TCAS）、選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRIs）和五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑製劑（SNRIs）。精神疾病藥物通過外周和中樞的作用，治療IBS。這些作用包括調節疼痛、情緒穩定、共存的精神障礙治療，並直接影響對胃腸道的蠕動和分泌。

考慮到血清素對腸道功能的外周和中樞的重要作用，應用SSRIs治療IBS的興趣越來越大。對IBS的治療，SSRIs比TCAs的優勢在於其有抗焦慮作用，且副作用較少。由美國胃腸病學會IBS學組發表的一個系統評價中指出，匯總230例患者參加的5個隨機對照試驗數據提示，SSRIs治療IBS優於安慰劑；學組指出SSRIs比安慰劑在緩解總體癥狀和腹痛方面更有效，但缺乏安全性和耐受性方面的數據。與TCAs比較，SSRIs類藥物可能增加小腸和結腸的蠕動。因此，有人認為，SSRIs在理論上可能更適合治療IBS-C 患者。

SNRIs對5-羥色胺和去甲腎上腺素獨特的雙重作用機制使得這類精神藥物在治療IBS方面具有較大的潛力。目前，這些藥物的使用依據主要是基於一些小的觀察性研究。其中包括一個應用度洛西汀（duloxetin）單一藥物治療成人IBS的開放性研究，進行療效評價。雖然度洛西汀顯著改善腹痛、大便性狀、焦慮狀態及生活質量，但將近50%患者在研究過程中因其副作用終止了試驗。故該葯的安全性尚有待進一步研究。

3.3 補充和替代醫學療法

術語「補充和替代醫學」（CAM）是指目前不屬於傳統的醫療方法一個不可分割的組成部分。也就是說，是指傳統治療外的輔助治療或代替傳統療法的替代治療。

3.3.1 益生菌：益生菌可能是通過以下一些機制來治療IBS，包括腸黏膜屏障功能、腸道微生物、腸黏膜免疫系統、內臟感覺的修復以及調節細菌或神經遞質等物質的發酵和生產的變化等。

3.3.2 中藥療法：中藥治療IBS最廣泛的研究藥方是「通瀉藥方」。因目前大多數關於中藥治療IBS的研究均存在研究方法的缺陷，其結論尚不能為大家所共識。新近一項隨機試驗的回顧性分析提出，今後應用中藥治療IBS的研究需要進行辨證論治來提高中藥治療IBS研究的質量。

3.3.3 針灸：針灸是一種傳統的補充和替代醫學治療（CAM）技術，在許多東方國家已應用上千年。有人猜測，針灸可通過作用於運動、內臟感覺和（或）腦腸軸相互作用，有利於治療IBS。針灸對人體是安全的，僅有少數暈針等副作用的報道。當然，針灸治療IBS的療效優於藥物的原因是IBS患者的偏好還是針灸本身的真實效果尚需要進一步的大樣本的隨機對照研究來證實。

4. 催眠療法

催眠療法是指用催眠的方法使求治者的意識範圍變得極度狹窄，藉助暗示性語言，以消除病理心理和軀體障礙的一種心理治療方法。通過催眠方法，將人誘導進入一種特殊的意識狀態，將醫生的言語或動作整合入患者的思維和情感，從而產生治療效果。最近，Whorwell報道了應用腸道定向催眠療法治療兒童IBS同樣取得了很好的療效，且無不良反應發生，提出了催眠療法將來有可能成為兒童IBS治療的首選方法。

總之，IBS的發病機制不是單一的，隨著對IBS發病機制了解的逐步完善，期待將來能結合其發病機制發現可靠的、有價值的生物標誌物來提供更好的治療措施。

轉自：內科醫生

來源：胃腸病學和肝臟病學雜誌

作者：於洪波 李愛萍 戴林（解放軍第210醫院消化內科）

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