「腎」采飛揚——每周回顧
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《中國科技網》
細胞癌免疫療法取得突破性進展
日前，日本衛材葯業有限公司（Eisai）和默沙東（MSD）聯合宣布：酪氨酸激酶活性抑製劑（lenvatinib）+ PD-阻斷療法（pembrolizumab）取得突破性進展。此療法將用於治療局部晚期或者轉移的腎細胞癌患者。
目前全球大約有超過35萬名腎癌患者。約30%的腎癌患者在確診時，就已存在癌症轉移，而腎細胞癌占所有腎癌患者的90%，晚期或轉移的腎細胞癌難於通過手術進行治療。在日本一項多中心研究中，將符合條件的腎細胞癌患者接受lenvatinib+pembrolizumab聯合治療。結果數據分析表明，在接受治療後24周時，患者的客觀緩解率達到63%，且兩種藥物同時服用未出現安全問題。日本醫藥研發人員Takashi Owa博士說：「很高興FDA對lenvatinib+pembrolizumab在治療晚期和/或轉移腎細胞癌方面潛力的認可，將儘快推進臨床開發」。
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Science
PRBM1基因可能是轉移性腎癌的治療靶點
2018年1月4日，美國達納-法伯癌症研究所的Eliezer Van Allen博士和Toni Choueiri博士在Science期刊上發表論文指出：雖然癌細胞中存在免疫檢查點，但由於遺傳機制，可產生免疫檢查點抑製劑，對後期的免疫治療產生抗性。而通過這一契機，揭示出潛在的新型藥物靶標。
人淋巴細胞電子顯微圖，圖片來自Triche博士/NCI。
Eliezer Van Allen博士和Toni Choueiri博士發現：免疫檢查點抑製劑的抵抗作用受調節DNA包裝的蛋白調控，這組蛋白是SWI/SNF；其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打開緊密纏繞的DNA片段，從而激活某些基因表達。研究小組提出：為何一些患有轉移性腎透明細胞癌（clear cell renal cell cancer, ccRCC）的患者，可以受益於阻斷PD-1檢查點的免疫抑製劑，而其他的患者則不會如此。結果發現：ccRCC不同於其他對免疫療法敏感的腫瘤，ccRCC腎癌細胞很少發生突變。研究人員利用全外顯子組DNA測序技術分析了臨床試驗中接受免疫檢查點抑製劑（nivolumab）治療的35名ccRCC腫瘤樣品。
對測序數據進行分類和細化，研究人員發現獲益患者群體中，缺乏功能性PRBM1基因（大約41%的ccRCC患者具有非功能性的PRBM1基因）。PRBM1基因編碼蛋白BAF 180，是染色質重塑複合物SWI/SNF的PBAF亞型的一個亞基。PBRM1基因功能喪失導致ccRCC癌細胞增加表達其他的基因，如激活的基因通路IL6/JAK-STAT3，從而激活其他免疫反應。
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《科學網》
從事AKI研究領域的楊莉教授獲「中國青年女科學家獎」
在第十四屆「中國青年女科學家獎」評選中，來自北京大學第一醫院，長期從事急性腎損傷（AKI）臨床防治及發病機制研究的楊莉教授獲此殊榮。從2014年起，楊莉所在的北京大學第一醫院牽頭組建了中國急性腎損傷研究協作組，並在全國22個省、市、自治區的44所醫院展開了AKI流行病學調查。
針對中國的急性腎損傷臨床監測不足、藥物性腎損傷發病率高的特點，楊莉的研究團隊提出了適合中國臨床實踐，同時也對發展中國家具有普適性的AKI修訂標準。如今這一標準已被納入國際上新的疾病分類診斷標準，並在臨床中展開應用。
迄今為止，楊莉發現了腎臟的天然自我防禦機制，以及腎臟損傷後纖維化的啟動機制，並且在動物模型中證實了可以有效減輕腎損傷、早期阻斷腎臟纖維化的作用靶點，為開發有效的腎臟治療藥物提供了新的研究方向。如今，楊莉所在的北大醫院的腎臟病專業已經連續七年在全國排名第一，她個人也作為國際急性腎損傷專家共識組裡唯一一名中國成員，在國際上代表國家發出中國的學術聲音。
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《人民網》
趨化因子CCL2可通過巨噬細胞浸潤，加重腎病患者蛋白尿
東南大學腎臟病研究所劉必成教授課題組近日在《美國腎病學會雜誌》發表論著，在國際上率先系統闡明了腎小管損傷在慢性腎臟病進展中的驅動器作用，提出了慢性腎臟病防治應高度重視腎小管保護的新觀點，對慢性腎臟病防治具有重要的臨床意義。
蛋白尿是慢性腎臟病最常見的臨床癥狀，蛋白尿的程度和持續時間與慢性腎臟病進展速度密切相關，但詳細作用機制知之甚少，也未能引起臨床足夠重視。劉必成團隊在此前的研究中，通過建立動物模型、細胞培養和臨床研究發現，蛋白尿可作用於小管上皮細胞，促進線粒體氧化應激和炎性小體的活化，啟動小管間質炎症的發生。課題組深入研究發現，在急性、慢性腎臟損傷動物模型的小管上皮細胞中，外泌體分泌顯著增加並伴隨著一種叫作CCL2的趨化因子特異性富集。研究人員選擇IgA腎病作為研究對象，發現IgA腎病病人尿液外泌體分泌與蛋白尿水平及腎臟病理活動程度密切相關，而其中CCL2 mRNA裝配與腎臟組織巨噬細胞浸潤程度顯著相關。該項研究為臨床早期應用抗感染治療防治慢性腎臟病進展提供了新證據和新靶點。
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《自然》子刊
關於慢性腎臟病的發病機制的理論整理
CKD的發病機制主要由以下事件觸發：
腎單位丟失：腎單位丟失，可導致殘餘腎單位代償性肥大。導致GFR持續增加和殘餘腎單位丟失。
腎單位肥大：由腎小球超濾導致。而腎小球超濾和腎小球高血壓可引發轉化生長因子α和表皮生長因子受體表達，進一步促進腎單位肥大，進而導致足細胞脫落、局灶節段性腎小球硬化（FSGS）、腎小球球性硬化，繼而導致腎單位萎縮，而腎單位萎縮又可導致腎單位進一步減少、GFR進一步升高，形成惡性循環。
腎小球濾過功能減退：腎小球濾過功能減退最終直接損害腎小球濾過膜的屏障功能，臨床表現為蛋白尿——腎單位損傷的標誌。
纖維化：腎單位丟失可引發非特異性傷口修復，包括間質纖維化。免疫細胞浸潤，蛋白尿和糖尿病糖尿可激活近端腎小管上皮細胞，促進促炎性和促纖維化介質分泌。而間質纖維化又可導致腎臟缺血進一步加重腎損傷。
CKD發生的影響因素
早產、低出生體重：低出生體重兒往往腎臟發育不全，而腎臟發育不全可導致任一年齡階段發生CKD。
遺傳因素：遺傳疾病可引起腎鈣質沉著或囊性病變，降低上皮完整性，代謝物或糖蛋白異常，繼而導致CKD。
肥胖：中度肥胖（體質指數[BMI]30-35 kg/m2）者腎小球增大，GFR增加。病態肥胖（BMI> 35 kg/m2）或中度肥胖合併其他因素（如基因變異，腎單位減少或高齡）可導致蛋白尿，繼發性FSGS和CKD進展。
妊娠：妊娠第三產程可導致血容量增加，使GFR增加50％，導致超濾。
糖尿病：高血糖可激活鈉/葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2），促進近端腎小管鈉重吸收，繼而抑制管?球反饋並激活RAS系統，最終導致進球小動脈舒張，出球小動脈收縮——增加GFR。
AKI：AKI可導致代謝廢物和毒素積聚，引發尿毒症和其他器官衰竭。
衰老：衰老不僅可引起的腎單位丟失，還與足細胞減少相關。組織學表現為腎小球球性硬化，腎單位萎縮和間質纖維化。
凱德傳媒編輯整理
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