BioTechniques：利用致命細菌來對付癌症

對付癌症這種兇險的疾病，科學家們各出奇招，有些從癌細胞入手，有些從免疫系統入手。如今，一些研究人員正嘗試以毒攻毒，用致命細菌來對付可怕疾病。最新一期的《BioTechniques》介紹了這種癌症治療的新方法。

兩百年前，醫生們就注意到一些不尋常的現象：細菌感染有時可緩解甚至消除癌症。雖然那個時代的許多想法都被認為是不可靠的，但細菌究竟能否影響腫瘤，這個問題一直縈繞在人們心頭。他們通過各種各樣的實驗來尋找答案。

美國醫生William Coley成為第一個吃螃蟹的人。通過向患者注射各種活細菌和死細菌的組合，他最終找到了一種稱為Coley毒素的混合物。這種混合物可導致大部分腫瘤消退，有時甚至能完全消除。直到1963年，這種方法仍用於肉瘤的臨床治療。

自那以後，科學家們又發現了幾種細菌，能夠追蹤腫瘤，在其中生長和複製，並最終殺死癌細胞。不過，德國Helmholtz傳染研究中心的研究人員Sebastian Felgner說：「像沙門氏菌這樣的細菌是病原體。因此，基於沙門氏菌來設計細菌載體需要在安全和療效之間取得適當的平衡。」隨著基因組編輯技術的普及，Felgner及其他研究人員正在創造新的活細菌。

鼠傷寒沙門氏菌

早期的實驗表明，鼠傷寒沙門氏菌優先在實體瘤中定植，並輕鬆殺死癌細胞。不過，將這種病原體注射到免疫功能本來就低下的癌症患者身上是不安全的，因此耶魯大學的研究人員希望刪除關鍵基因的一部分來減弱它的毒力。

不過，改造後的細菌雖然安全不少，但在2002年的臨床試驗中，它無法定植於大多數人類腫瘤中，因為免疫系統起了作用。「人類以前可能遇過這種細菌載體，因此擁有對抗細菌的免疫力，」Felgner解釋說。這種免疫力使得人們快速清除細菌，使其無法殺死癌細胞。

各種改造

之後，研究人員將目標放在脂多糖（LPS）上，它對細菌存活很關鍵，但會導致人類的敗血症。他們用阿拉伯糖誘導型啟動子來控制野生型的LPS基因。沒有阿拉伯糖，LPS將在3小時內消失。他們培養改良的沙門氏菌，並將菌株注射到荷瘤小鼠體內。儘管這些細菌對小鼠的健康影響較大，但小鼠存活下來，而腫瘤細胞死亡。

與此同時，杜克大學的Ravi Bellamkonda及其同事突變了嘌呤合成所必需的基因，這意味著細菌需要外部來源的嘌呤。事實上，腫瘤中富含嘌呤，而健康組織的嘌呤水平檢測不到。他們還增強了腫瘤抑制蛋白p53以及Azurin蛋白的表達，它能穩定p53並誘導腫瘤細胞凋亡。

研究小組將細菌注射到患有膠質母細胞瘤的大鼠中。實驗重複了幾次，到研究結束時，他們總共治療了36隻大鼠，其中7隻腫瘤完全消退。對於沒有效果的大鼠，研究人員發現細菌在部分腫瘤上定植，腫瘤細胞死亡。不過腫瘤可能繼續增長，讓更多新細胞逃脫治療。

然而，這種細菌療法需要每天對小鼠和大鼠進行注射，之後藥物在整個體內傳播，這意味著治療帶來了毀滅性的副作用。因此，目前還需要更多的工作來改善細菌，使其100%可靠，這將是這些科學家未來的工作。

原文檢索：

FIGHTING CANCER WITH DEADLY BACTERIA

Kristie Nybo, Ph.D.

BioTechniques, Vol. 64, No. 1, January 2018, pp. 6–8

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