腫瘤免疫治療？把「腫瘤君」變成「剁手黨」！

為了體現學術領導力，我們先來簡要重溫一下教科書上是怎麼形容腫瘤免疫的：腫瘤細胞在變異的過程中，細胞內部產生了很多物質，具有免疫原性，稱為腫瘤抗原。腫瘤在發生和增殖過程中，不可避免的會因為細胞破裂而將這些抗原物質釋放出來，而機體就會自然的對這些物質出現反應；抗原物質首先被抗原提呈細胞（APC）所捕獲，然後換一種方式表達在細胞表面，以吸引並激活T淋巴細胞，使其成為具有殺傷效應的T細胞。APC不僅吸引和激活T細胞，還負責把它們運送到腫瘤所在的位置。之後T細胞與APC分離，滲透入腫瘤組織中，識別腫瘤細胞，並與其發生作用，達到殺傷的效果。

腫瘤之所以不斷生長，不受自身免疫作用的限制，是因為有一種機制，叫做「免疫逃逸」。這個機制就是導致大家細思極恐的根源。活化的T細胞之所以不會傷害機體的正常細胞，正是因為它對「自我」和「非我」有著辨析能力。這種辨析能力受到多種分子的調控：首先，抗原呈遞細胞（APC）通過兩條關鍵途徑活化CD8+細胞毒T細胞：1、APC通過MHCI與T細胞受體（TCR）結合，然後再與T細胞表面的CD8結合；2、T細胞表面的CD28分子與APC表面的B7相結合，形成所謂的共刺激因子。兩條途徑同時具備，則共同引發T細胞內部的一系列下游反應，激活T細胞。為了避免活化的T細胞上的「錯殺」正常組織，APC與T細胞間的作用同時又受到多個負向協同刺激因子所調控，主要包括兩種：程序化死亡因子-1（PD-1）和細胞毒T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4），它們又分別和組織或腫瘤細胞上的程序化死亡配體-1（PD-L1）以及B7-S1/B7-H3結合，這種交互作用能夠阻止免疫系統攻擊健康的「自身」組織。同時增加抑制性免疫細胞（調節性T細胞）的表達也可適時地終止過強的免疫反應。

是不是已經暈了？別急啊，我還沒說完呢！耐著性子讀吧！就喜歡你看不慣我，又拿我無可奈何的樣子！

腫瘤組織的聰明之處就在於，它可以通過多種方式來逃避T細胞的殺傷作用：下調抗原的表達，促使T細胞對自己的識別能力下降；下調APCs上協同刺激因子配體（如B7.1）及誘導型協同刺激因子配體（ICOSL）的表達，影響T細胞活化；建立免疫抑制微環境，促使抑制性免疫細胞的分化和擴增；表達抑制性受體（如PD-L1，PD-L2），導致T細胞功能抑制等等。

很自然的，我們設計免疫治療藥物的思路，也是根據以上兩點：要麼是增強活化T細胞的表達，最大限度的利用T細胞的殺傷功能；要麼辨別及戳穿腫瘤細胞的逃逸和偽裝，解除它對T細胞的抑制，因此，抗CTLA-4或抗PD-1/PD-L1的藥物應運而生。

本想簡單的回顧一下，卻又洋洋洒洒的啰嗦了這麼長的篇幅，相信大家又是一頭霧水，小V強耐著性子寫完上面的話，相信各位親愛的讀者，狀態也好不到哪裡去。

好吧！忘記上面這些機理，我們來換個思路：聽小V給大家講一個「腫瘤君」如何從「精打細算」到「欲罷不能」，又怎樣在電商的不懈努力下，最終變成「剁手黨」的故事。

從普通細胞變成腫瘤細胞之後，「腫瘤君」們經歷了從屌絲到土豪的過程，財富不斷累積，錢多到花不出去，以至於大家百無聊賴，每天都在網上閑逛，滿足著自己不斷產生的各種訴求。在這些訴求中，有些是他還是「屌絲」時就有的，有些則是他變成「土豪」後產生的。不管怎樣，這些訴求都在網購的過程中變成了訂單的形式，為了方便，我們姑且將這些訂單叫做「抗原」。普通細胞時下的訂單叫做「腫瘤相關抗原(tumor associated antigen，TAA)」；而以「腫瘤君」身份下的訂單，叫做「腫瘤特異性抗原(tumor specific antigen,TSA)」。

「腫瘤君」最喜歡逛的一家電商網站叫做「APC」，這家電商公司的董事長叫做「樹突君」，英文名叫「DC」，發跡之前長期從事半成品的加工產業。「腫瘤君」非常喜歡從APC網站購物，APC也幾乎接受了「腫瘤君」所有的訂單。「腫瘤君」喜歡APC公司的原因很簡單：這家公司雖然規模龐大，員工眾多，但是管理得非常好，尤其重視所謂用戶體驗。

首先，APC擁有穩定的配送服務，而且所有的快遞員都有統一的名字―――「小T哥」；其次，「小T哥」們都身穿同一品牌的工作服―――「CD8」；最重要的是，董事長「樹突君」為了讓員工在最短的時間對客戶的訂單做出回應，也是為了鼓舞員工，經常會親自和員工們一齊送貨上門，手持訂單，浩浩蕩蕩，蔚為大觀。

與我們人類不同，APC公司的人事部門不叫ＨＲ，而是另有一個名字B-7。當送單任務不重時，為了保證效率，B-7會給一部分員工輪休。為了區別上班的員工和休假的員工，B-7會在「小T哥」的制服上印上標記：CD28代表工作，CTLA-4代表休息。一般情況下，休假的快遞員數量是上班數量的50倍！不僅如此，公司還專門讓一部分快遞小哥負責督查，任命為「調節性Ｔ哥」，監督不好好休假的員工，以防止上班的人數過多（擦！多麼人性化的制度！）

再說「腫瘤君」們：雖然家大業大，卻並非揮金如土，在花錢方面，反而可以說是謹小慎微。有些甚至吝嗇至極的「腫瘤君」，對於沒有必要的消費，決不會多花半毛錢。這些「腫瘤君」省錢的手段可謂多種多樣：有時他們會以「普通細胞」的名字下單，讓「小T哥」送到貨後卻找不到買主，以達到逃單的目的；有時他們會直接向APC公司的人事部門――B7投訴，控告「小T哥」們送貨不及時，公司為了息事寧人，最終也會免單；還有些「腫瘤君」甚至會動用周圍關係，利用「潛規則」去影響公司內部決策，增加「調節性Ｔ哥」的數量，迫使APC公司給員工強制休假，導致配送效率下降；最牛叉的是，「腫瘤君」們都會應用一款APP，這種APP具有消費上限提醒功能。當消費額度增大到一定程度時，交易平台會自動關閉，防止過度消費，這個牛叉的程序叫做PD-1/PD-L1。PD-1是商務端，在「小T哥」身上；PD-L1是客戶端，為「腫瘤君」持有。憑藉著以上幾種手段，「腫瘤君」們不斷斂財，逐漸壯大，富甲一方。

如何攻克這些吝嗇的「土豪」，促進「鐵公雞」的消費，加快物資流轉，防止資本囤積，成了APC公司目前面臨的最大難題。經過反覆的深思熟慮，針對「腫瘤君」們的種種伎倆，APC公司迅速做出了幾項政策調整：策略一：取消輪休制度，緊縮人力資源部門Ｂ－７，同時將印有CTLA-4的制服全部封存。這樣一來，就大幅減少了休假人員，工作效率提升５０倍之多，有效保證了貨物供應的及時性（狼性管理就此誕生）。因為需要管理的人員眾多，APC沒有這麼多的精力，只能聘用第三方，其中的代表就是Ipilimumab，專門負責封存CTLA-4制服；策略二：取消交易平台PD-1/PD-L1的消費上限提醒功能，徹底引發「土豪們」的購物狂潮。這是一件需要悄悄運作的事情，而且非常具有技術含量。APC花費了好久去尋找勝任者，最後終於有兩名技術人員脫穎而出，兩個人的思路大同小異：一個與商務端PD-1結合，另一個則是與客戶端PD-L1結合，均能封閉消費提醒功能，讓「腫瘤君」們在不知不覺間大量消費，享受花錢帶來的刺激同時，自身的積蓄也在不斷縮減，等到發覺時，剁手已經來不及了。這兩個技術人員就是大名鼎鼎的Nivolumab和Pembrolizumab。

目前這兩種策略已經取得了非常顯著的效果，唯一的問題就是：無論是第三方的Ipilimumab，還是專業的技術人員Nivolumab和Pembrolizumab，他們的開價都不低啊。如何降低僱傭成本，成了APC下一個亟待解決的難題。

關於腫瘤免疫的故事，小V只能寫這麼多了，感謝諸位耐著性子讀了這麼久，耽誤大家時間，希望大家諒解，其實是因為：

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