腸道菌群治療潰瘍性結腸炎的研究進展

潰瘍性結腸炎是一種難治的炎性腸病中的、慢性進展且容易複發的疾病。多數學者認為其具有遺傳易感性，宿主的免疫系統失調、共生的腸道菌群紊亂、氧化應激以及炎症介質等參與了潰瘍性結腸炎的發病。隨著對其發病機制的研究越來越多，相應的治療應用也越來越廣，傳統的治療仍然存在較多併發症。近些年，腸道微生物的研究已成為潰瘍性結腸炎發病機制的研究熱點。利用腸道菌群治療潰瘍性結腸炎的報道也越來越多，本文就腸道菌群治療潰瘍性結腸炎的相關研究作一綜述。

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是以腹瀉、腹痛、血便為主要臨床癥狀的一種非特異性慢性炎症性腸道疾病，病變主要局限在直腸、結腸的黏膜和黏膜下層。在西方，潰瘍性結腸炎的發病率可高達6~15/100 000，多數集中在年輕人群開始發病，病程可多達幾十年甚至伴隨終生，嚴重降低了患者的生活質量，縮短患者壽命，增加社會經濟負擔。由於其長期慢性炎症的刺激，潰瘍性結腸炎相關性結腸癌的發病風險也逐漸增高，病程30年的潰瘍性結腸炎患者結腸癌變幾率高達30%。以往潰瘍性結腸炎的主要治療目標是通過使用氨基水楊酸類抗炎葯、免疫抑製劑或者結腸切除術等方案，誘導或者維持潰瘍性結腸炎於緩解期，但使用傳統治療方案後相關併發症逐漸增多。

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腸道菌群與潰瘍性結腸炎的關係

毋庸置疑，腸道菌群在維持腸道內環境穩定方面有著必不可少的作用。正常的腸道菌群在防禦病原體侵犯、合成維生素、物質代謝、生長和衰老、抗癌等方面起著重要作用。腸道中最常見的菌群有10餘種，見表1。一旦腸道菌群發生比例失調或者定位轉移，就會加重腸道疾病、促進人體過快衰老，甚至導致癌症的發生。儘管腸道菌群中以細菌為主，真菌和病毒所佔比例較小，但腸道真菌紊亂以及病毒數量增多也是潰瘍性結腸炎的重要致病因素。

近年來，諸多臨床研究均證實腸道菌群失調與潰瘍性結腸炎有密切關聯。褚源等用PCR方法檢測了35例潰瘍性結腸炎患者（活動期20例、緩解期15例）及20例健康人的糞便及乙狀結腸黏膜活組織檢查標本中6種目標菌群的含量，與健康對照組相比，活動期潰瘍性結腸炎組患者梭菌屬、乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬含量下降；腸球菌屬，埃希菌屬含量升高，差異均有統計學意義（LSD法，均P1，與健康對照組差異無統計學意義（P>0.05）。同樣，NEMOTO等收集了48例潰瘍性結腸炎患者的糞便，結果發現潰瘍性結腸炎患者糞便微生物多樣性明顯降低。其中，類桿菌和梭狀芽孢桿菌顯著減少，而腸球菌的數量明顯高於健康受試者。在緩解期的潰瘍性結腸炎患者中，有機酸的糞便濃度顯著降低。對照表1發現，這兩種結果均提示，潰瘍性結腸炎患者腸道內有益菌種類和數量減少，而條件致病菌和有害菌則增多。王艷等將收治的401例潰瘍性結腸炎患者進行Mayo評分並分期對比，分析其菌群失調度和免疫球蛋白水平發現，疾病活動度與菌群失調程度呈正相關，隨著病情加重，患者的免疫力也逐漸下降。發病機制可能是宿主的遺傳背景、環境因素和共生微生物之間的平衡被打破，腸道黏膜損傷，黏膜屏障功能的破壞有利於病原菌侵入，激活機體自身的免疫系統，炎症因子不斷增多，炎症反應不斷加重。

腸道菌群失衡可以促進潰瘍性結腸炎癌變。隨著慢性炎症刺激時間的延長，潰瘍性結腸炎發生癌變的幾率也會增加，因此，越年輕的潰瘍性結腸炎患者，發病時間越長，炎症程度越重，發生癌變的幾率越高。這種由潰瘍性結腸炎導致的癌變稱為潰瘍性結腸炎相關性結腸癌，其發生機制可能是：炎性細胞因子啟動癌變，引起基因甲基化改變、抑制細胞凋亡、刺激新生血管形成和細胞增殖，同時炎性細胞又會產生高水平的活性氧和活性氮分子，氧化應激導致鹼基對的替換、缺失、插入，引起基因改變、遺傳不穩定性，引起p53、APC、K?ras等基因發生突變，導致患者相繼發生腸道黏膜的不典型增生和癌變。

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腸道菌群在潰瘍性結腸炎治療方面的治療應用

由於潰瘍性結腸炎的具體發病機制尚不明確，目前主要使用抗炎藥物、免疫抑製劑、糖皮質激素對症治療，但是因其副作用大、複發率高，療效不佳。腸道黏膜免疫紊亂以及腸道菌群失調與潰瘍性結腸炎的發病有密切關係，利用腸道菌群治療潰瘍性結腸炎已經成為熱點。

2.1 微生態製劑對潰結的治療

微生態製劑可以補充潰瘍性結腸炎患者腸道中減少的菌群，調節腸道菌群結構，維持菌群穩態，改善腸道黏膜屏障的通透性，減少病原菌入侵，發揮預防和治療作用。已經有大量研究表明VSL#3和大腸桿菌類Nissle 1917對活動期和緩解期潰瘍性結腸炎患者治療效果優良。見表2。

TURSI等選取90例中度或者重度潰瘍性結腸炎患者，將低劑量（2.25g/d）巴柳氮聯合9×1011 CFU/d的VSL#3與4.5g/d巴柳氮和2.4g/d的美沙拉嗪進行隨機對照，結果顯示VSL#3 聯合組治療效果明顯優於其他兩組（PP=0.010），直腸出血減少（P=0.014），但是通過內窺鏡檢查其組織學改變和大便頻次並沒有明顯差異。由此可認為VSL#3不僅可以緩解臨床癥狀，並且有助於集體發揮自身的免疫能力。SOOD 等的團隊也證實了這一觀點，他們研究了147例潰瘍性結腸炎患者，VSL#3聯合使用美沙拉嗪、嘌呤類免疫抑製劑等治療6周，UCDAI 評分同樣有統計學意義（P

但在REMBACKEN等的一項單中心雙盲隨機對照研究中，120例潰瘍性結腸炎患者中57例使用大腸桿菌Nissle 1917，對照組為美沙拉嗪，達到緩解後繼續維持1年，結果並沒有發現兩組緩解率有明顯差異，但在維持潰瘍性結腸炎緩解期與美沙拉嗪仍可以達到相同的效果。同樣，2004年KRUIS等的一項RCT研究中分別使用大腸桿菌Nissle 1917 200mg/d，美沙拉嗪1500mg/d，隨訪1年後，均有1例病情惡化，分別有3例和6例出現了噁心、腹瀉等不良反應，但在臨床緩解率差異均無統計學意義。益生菌藥物大腸桿菌Nissle 1917在維持緩解期相當於黃金標準美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的療效和安全性，益生菌治療的有效性進一步強調了腸道菌群紊亂對潰瘍性結腸炎的致病作用。方凱等總結認為益生菌可以保護腸道黏膜屏障；降低腸道炎症反應，減少腸道組織損傷；調節腸道黏膜免疫功能。而在臨床研究中並沒有顯示出一致性的有效率可能與微生態製劑的菌群種類、使用方法和個體耐受性有關。

腸道菌群紊亂導致腸道炎症長期刺激，可進一步促進結腸黏膜癌變，TALERO等反覆多次葡聚糖硫酸鈉誘導小鼠結果出現了類似於人類潰瘍性結腸炎的癌變過程，結果顯示小鼠的不典型增生和腫瘤的發生率與炎性反應的嚴重程度呈正相關，而多次DSS之後，VSL#3組炎性反應和不典型增生的發生率明顯下降，進一步分析發現，環氧合酶?2和TNF?α、IL?1β和IL?6等促炎因子水平明顯下降，抑炎因子IL?10 水平明顯升高，說明VSL#3可能是通過調節炎性細胞因子水平阻斷潰瘍性結腸炎癌變的發生。

全結腸直腸切除迴腸貯袋肛管吻合術（IPAA）是難治性潰瘍性結腸炎的常見也是最終的選擇，但是IPAA術後往往會導致長期的慢性貯袋炎。有研究發現，益生菌在預防潰瘍性結腸炎患者手術後併發症方面也有一定療效。

2.2 糞菌移植

在益生菌製劑取得一定療效後，糞菌移植治療也逐漸成為熱點。糞群移植是指將健康捐獻者的糞便混懸液通過各種內鏡、灌腸或造瘺等方式植入患者腸道內，重塑腸道菌群。2013年，美國臨床醫學指南推薦菌群移植作為治療複發性艱難梭菌感染的方法之一，目前使用糞群移植的方式治療複發性難辨梭菌芽孢桿菌性腸炎（CDI）的成功率已經達到83%~92%。這種新的治療方法引起學者關注，自此關於菌群移植治療炎性腸病的報道也越來越多。

LIUJIE等葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導潰瘍性結腸炎小鼠的實驗研究發現糞便微生物移植（糞群移植）能夠有效降低潰瘍性結腸炎小鼠體內炎症細胞因子水平，改變小鼠腸道內微生物菌群的結構。病理學結果顯示糞群移植後的小鼠結腸組織病灶逐漸消失，恢復與健康小鼠結腸組織相似的結構。秦謙等用同樣的方法給潰瘍性結腸炎小鼠灌腸，結果糞群移植治療組小鼠體質量、疾病活動程度和結腸長度較DSS誘導結腸炎小鼠模型組均有顯著改善。糞群移植治療組血清D?乳酸和TNF?α水平明顯降低。透射電鏡可見糞群移植治療組結腸上皮的損害及細胞間緊密連接結構和上皮完整性較模型組顯著改善，而且糞群移植治療及預防處理後ZO?1和Occludin的表達較模型組明顯增高。

糞群移植是增加患者腸道有益菌、改變紊亂的腸道菌群結構、重建腸道內環境最直接的方式。DALI SUN的一項薈萃分析納入了11項研究［2個隨機對照試驗（RCT）、1個病例對照研究和8個隊列研究］，共133例潰瘍性結腸炎患者。在11項的研究中（包括8個隊列研究和3個臨床對照試驗），混合比例的患者達到臨床緩解為30.4%（95% CI 22.6~39.4%），具有低風險的異質性（Q檢驗，P=0.139；I2=33%）。亞組分析顯示，從上消化道與下消化道給葯以及單注與多次輸注之間均無明顯差異。納入的所有研究均報告有輕度不良事件發生。另外一篇Meta分析納入了25篇文獻，共計234例患者，41.58%（84/202）達到臨床緩解，部分患者出現發熱、腹痛、腹瀉、C反應蛋白升高等不良反應，但大多癥狀輕微且能夠自行緩解。他們通過內鏡觀察到腸道黏膜正常或者潰瘍性結腸炎的Mayo評分為0的有30.87%，無活動期炎性組織學改變的達62.5%，但在捐獻志願者來源方面進行的亞組分析並沒有發現近親關係志願者有更優表現。而SCALDA?FERRI等認為健康捐獻者的糞群中的有益菌種類越多，各菌群比例和受體腸道內的越相似，患者耐受性越好，臨床緩解率越高。糞群移植方式增加了潰瘍性結腸炎患者腸道菌群的多樣性，提供了患者腸道內丟失的有益菌，重建腸道黏膜屏障。有益菌分泌的代謝產物可減少促炎細胞白介素（ interleukin，IL）?2及IL?10的產生，同時激活抗炎因子，恢復免疫調節功能。而潰瘍性結腸炎好發於結腸，周江偉等總結認為，採用經結腸鏡或灌腸的下消化道途徑治療疾病的有效率會更高。

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結語和展望

潰瘍性結腸炎長久以來一直困擾著消化內科醫師，在治療方面只能選擇副作用較多的水楊酸製劑、免疫抑製劑、糖皮質激素等緩解炎症反應、調節免疫功能，保守治療無效後的手術治療進一步增加了患者痛苦，臨床通過給予微生態製劑和糞群移植等方式改變恢復腸道菌群平衡的方法或可彌補這些不足。腸道菌群的種類、數量及比例可受到遺傳因素、飲食、生活方式、藥物及宿主免疫狀態等多方面的影響，在當前使用美沙拉嗪等標準治療的同時聯合使用微生態製劑可能得到更好的臨床緩解，而糞群移植則可以減輕DSS誘導的小鼠結腸炎症，促進腸道黏膜屏障恢復，且在臨床運用方面也取得一定療效。由於關於糞群移植治療潰瘍性結腸炎的機制不明，各個研究的治療效果不盡相同，所以糞群移植的來源如何確定，如何根據不同的患者調整各種腸道菌的比例和數量，糞群移植的給葯途徑和用量，受體對供體腸道菌群的耐受性以及是否會引起新發感染等仍需進一步探討。當然，在傳統保守治療失敗之後可以嘗試糞群移植的方法，或可取得意外效果。

來源：李靜 陳衛剛. 實用醫學雜誌. 2017,33(24):4189-4192

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