近一個月藥物臨床研究進展概覽
本文梳理近一個月（2017年12月4日-2018年1月4日）在研藥物臨床研究進展概況。
經檢索，共計24個藥物臨床試驗取得積極進展，其中，Karyopharm Therapeutics Inc公司的選擇性核輸出蛋白抑製劑Selinexor和Galera醫藥公司的口腔黏膜炎治療藥物GC4419臨床關鍵事件對藥物審批產生顯著積極影響。此外，共計8個藥物臨床試驗結果不理想，影響藥物後續研發，其中，賽諾菲巴斯德開發的艱難梭菌類毒素疫苗ACAM-CDIFF和Shire公司兒童亨特綜合征和認知障礙治療藥物SHP609臨床試驗結果未達預期，分析機構預測這兩個藥物的獲批可能性為零。本文結合Biomedtracker資料庫和Clarivate Analytics Cortellis資料庫，簡述藥物概況和近期藥物臨床關鍵事件，供研發人員參考。
1、Selinexor藥物簡介和臨床關鍵事件概況
Selinexor（KPT-330）是Karyopharm Therapeutics Inc公司的新型口服選擇性核輸出蛋白抑製劑（Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE）。Selinexor通過與核輸出蛋白XPO1（也被稱為CRM1）結合，致腫瘤抑制蛋白在細胞核中聚集，激活腫瘤抑制因子殺死癌細胞，該類藥物選擇性誘導癌細胞凋亡而不會影響正常細胞。目前該葯的在研適應症很多，包括急性髓細胞白血病、淋巴瘤、惡性腫瘤、慢性淋巴細胞白血病、脂肪肉瘤、轉移性乳腺癌等，最高研發階段為臨床Ⅲ期。
2017年12月10日，Selinexor與脂質體阿黴素（Liposomal doxorubicin）和地塞米松（Dexamethasone）組合治療複發且難治的多發性骨髓瘤（RRMM）患者的I / II期臨床研究結果在美國血液學會（American Society of Hematology，ASH）上公布。該試驗共招募了27名患者（平均年齡62歲），在劑量水平（DL）1沒有劑量限制性毒性（DLT）的記錄。這27名患者中，研究人員發現2例極佳部分緩解（VGPR），2例部分緩解（PR），客觀應答率（Object Response Rate，ORR）為15%。當前，Selinexor正在進行多項臨床試驗（表1）。
2、GC4419藥物簡介和臨床關鍵事件概況
GC4419為Galera醫藥公司開發的一款靜脈給葯的小分子藥物，該藥物是一種歧化酶（超氧化物歧化酶1，SOD1）的模擬物，主要用於調節氧化代謝通路，通過靶向超氧化物通路加速過氧化氫的產生，從而降低放療對正常細胞的損害。這一藥物被認為能夠廣泛應用於腫瘤炎症、纖維化和線粒體疾病等領域中。當前，GC4419針對頭頸癌患者由放療引起的口腔黏膜炎（Mucositis）處於II期臨床研究階段。據統計，80%患有頭頸癌的患者在接受放療後會出現嚴重的口腔黏膜炎（Severe oral mucositis，SOM）副作用，而這種副作用可能會引起包括細菌感染在內的一系列問題，嚴重時甚至會妨礙病人進一步的治療。目前，GC4419針對胰腺癌處於I/II期臨床研究階段，針對肺纖維化處於臨床前研究階段。
2017年12月18日，Galera醫藥公司公布了GC4419的一項臨床試驗結果，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，入組患者為223名頭頸癌人群，患者按照1：1：1的比例被隨機分為三個治療組，在接受放射治療期間被隨機接受30mg或90mg GC4419以及安慰劑的輸注給葯。試驗主要監測指標是計劃接受七周放療加順鉑的頭頸癌患者其SOM的持續時間。結果顯示，GC4419耐受性良好，治療相關副作用的發生頻率在試驗所有治療臂中表現相類似，相關數據請見表2。
3、ACAM-CDIFF藥物簡介和臨床關鍵事件概況
ACAM-CDIFF為賽諾菲巴斯德開發的艱難梭菌類毒素疫苗，給藥方式為肌肉注射，靶向艱難梭菌毒素A和B（Clostridium difficile toxins A and B），用於艱難梭菌相關性腹瀉/感染（CDAD / CDI）。
2017年12月1日，賽諾菲宣布了獨立數據監測委員會（IDMC）更新的關於ACAM-CDIFF的III期臨床試驗結果，該項試驗名為Cdiffense，針對存在艱難梭菌感染風險的一個亞群候選人，開展的一項類毒素疫苗的療效和安全性試驗。根據試驗計劃的中期分析，IDMC認為這項研究達到其主要目標的概率低（分析師預期該葯獲批可能性為0）。基於這一點，賽諾菲決定終止其實驗性艱難梭菌疫苗的臨床開發。關於ACAM-CDIFF已開展的臨床試驗詳情請見表3。
4、SHP609藥物簡介和臨床關鍵事件概況
SHP609是藥物Idursulfase的一種實驗性製劑（α-L-艾杜糖苷酶激活劑），作為一種新的潛在適應症，通過鞘內注射來治療兒童亨特綜合征（粘多糖病II型或MPS II）和認知障礙，目前處於Ⅲ期臨床階段。
2017年12月19日，在罕見病領域全球領先的Shire公司宣布了其評估SHP609（之前稱為HGT-2310）的II / III期臨床試驗最終結果。該項II/III期臨床試驗是一項對照、隨機、開放標籤、多中心和評估者盲法的研究，該試驗並沒有達到主要終點或關鍵次要終點（分析師預期該葯獲批可能性為0）。主要終點評估SHP609治療組與對照組之間的認知差異，通過亨特綜合征患者接受12個月治療後的一般概念能力（GCA）評分的基線變化來衡量差異。關鍵次要終點通過衡量適應性行為綜合（ABC）評分中的基線變化來評估SHP609治療組和對照組之間的差異。關於SHP609已開展的臨床試驗詳情請見表4。
附表1：近一個月（2017年12月4日-2018年1月4日）臨床試驗有積極進展的藥物
表2：近一個月（2017年12月4日-2018年1月4日）臨床試驗結果不佳的藥物
【參考資料】
1. Biomedtracker資料庫，檢索日期：2018年1月10-16日.
2. Clarivate Analytics Cortellis資料庫,檢索日期：2018年1月10-19日.
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